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1、抗菌药物的临床应用,北京大学人民医院呼吸科杨瑞红,抗菌药物的分类及各自特点,一般概念,抗微生物药物(antimicrobial agents)由微生物生物合成-抗生素(antibiotics)青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。以微生物生物合成的抗生素为基础对其结构进行改造-半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)完全由人工合成-抗菌药(antibacterial drug)磺胺类，喹诺酮类,抗菌药物分类,按化学结构分类-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、其它-内酰胺类）氨基糖苷类 大环内酯类林可霉素类 糖肽类四环素类 氟喹诺酮类磺胺，抗菌增效剂 硝基呋喃类抗结核分支
2、杆菌类,按作用机制分类,作用于细菌细胞壁：-内酰胺类，糖肽类抑制细菌蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类抑制细菌核酸合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类,-内酰胺类抗生素,青霉素类头孢菌素类（头孢烯类/头霉烯类）-内酰胺酶抑制剂碳青酶烯类单环-内酰胺类,一、青霉素类:,1.针对革兰氏阳性球菌不耐青霉素酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V耐青霉素酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）、萘夫西林等；2.广谱不抗绿脓：氨苄西林、羟氨苄西林等；3.广谱抗绿脓：哌拉西林、替卡西林、美洛西林主要不良反应：过敏；药物热；青霉素脑病,二、头孢菌素类,第一代：主要针对革兰氏阳性球菌，对革兰氏阴性杆菌效果差；
3、对-内酰胺酶不稳定。头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢唑啉，头孢拉啶 第二代：对革兰氏阴性菌的作用较第一代增强，但对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等的抗菌活性仍差；对多数-内酰胺酶稳定。头孢呋新，头孢克罗，头孢替安；头孢西丁，头孢丙烯等。,二、头孢菌素类,第三代：对革兰氏阴性菌的抗菌活性强，中某些品种对绿脓杆菌有良好作用。对多种-内酰胺酶稳定，但对AmpC酶、ESBL酶不稳定。头孢噻肟，头孢三嗪，头孢哌酮，头孢他啶等。口服：头孢地尼（全泽复），头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布烯，头孢妥仑酯；头孢他美酯 第四代：保留对革兰氏阴性菌活性，对革兰氏阳性球菌活性增加，对AmpC酶稳定。头孢吡肟，头孢匹罗，头孢唑兰，头孢瑟
4、利。,三、碳青霉烯类,亚胺培南(Imipenem)在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解 泰能：亚胺培南/西司他汀美洛培南(Meropenem)，美平1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。诱导产生-内酰胺酶的频率低,三、碳青霉烯类超广谱（革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌）对所有-内酰胺酶稳定嗜麦芽窄食单孢菌天然耐药对不典型致病菌无效对MRSA无效，对肠球菌效差,不良反应：过敏 中枢神经系统反应（泰能）,四、单环类（氨曲南等）,针对革兰氏阴性杆菌，有强大抗菌活性对革兰氏阳性菌、厌氧菌几乎无活性结构简单，可完全人工合成与其他-内酰胺类无交叉过敏,五、-内酰胺酶抑制剂,1、-内酰胺酶抑制剂：克拉
5、维酸、舒巴坦、他唑巴坦 2、-内酰胺酶抑制剂复合制剂:安灭菌 Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)优力新 Urysin(氨苄西林/舒巴坦)舒普深 Sulperazone(头孢哌酮/舒巴坦)特美汀 Timentin(替卡西林/克拉维酸)特治星 Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）,氟喹诺酮类,分 类一代：萘啶酸，吡哌酸，诺氟沙星二代：环丙沙星，氧氟沙星三代：左氧氟沙星，司帕沙星，格帕沙星等四代：莫西沙星，加替沙星，吉米沙星呼吸喹诺酮：左氧氟沙星、莫西沙星，加替沙星 1、在呼吸道分布浓度大 2、对肺炎链球菌效果好,氟喹诺酮类,抗菌活性 第一代 第二代 第三代 第四代抗 菌 谱 G 杆菌 G 杆
6、菌 G 杆菌 G 杆菌 为主 G+球菌 G+球菌 厌氧菌 非典型及胞内寄生菌,氟喹诺酮类,优点口服吸收好，组织穿透力强，肺组织浓度高；临床应用方便；对非典型病原体（军团菌、支原体及衣原体等有效；对结核分支杆菌有效；,氟喹诺酮类,缺点耐药逐渐增多，交叉耐药；肝损害光敏反应神经系统不良反应，严重可发生癫痫影响幼年动物骨骼发育,大环内酯类,十四元环：红霉素，克拉霉素，地红霉素，罗红霉素十五元环：阿奇霉素十六元环：柱晶白霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素，美欧卡霉素,大环内酯类,红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素及交沙霉素;新大环内酯类：罗红霉素、阿齐霉素及克拉霉素等;新大环内
7、酯类药代动力学改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增强，口服吸收好，副作用减少。,大环内酯类,优点抗菌谱较广：球菌/G+杆菌/支原体/军团菌；组织浓度血浓度（数倍至几十倍）；细胞内浓度细胞外浓度（军团菌/支原体/衣原体）可抑制细菌生物被膜(Biofilm)形成，具有免疫调节作用（弥漫性泛细支气管炎）隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌等；,大环内酯类,缺点胃肠道副作用，静脉炎；对肺炎链球菌耐药严重，已达70以上。对 G 杆菌作用不肯定；,氨基糖苷类,品种很多，国内目前常用的为：链霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星（丁胺卡那）奈替米星（力确星/力克菌星）依替米星（爱大）,氨基糖甙类的特点,抗菌谱较广：G+
8、球菌、G 杆菌；但对链球菌作用较差，对厌氧菌无效，抗结核杆菌：链霉素,卡那霉素抗绿脓杆菌：庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，衣替米星在肺组织中浓度高于-内酰胺类；典型的浓度依赖型抗生素；与-内酰胺类抗生素有“协同”作用。,氨基糖甙类的不足,耳、肾毒性较大，肾功能不全禁用；老年人慎用或适当减少剂量；神经肌肉阻滞；同类之间有交叉耐药。单独应用此类药物，细菌可在短时间内产生耐药；,糖肽类,万古霉素、去甲万古霉素 替考拉宁主要针对G+球菌，尤其MRSA对 G 杆菌几乎无活性,万古霉素,严重 MRSA 感染唯一可单独治疗并能有效控制感染的药物，有效率达73-95%；耐万古霉素肠球菌（VRE）/对万
9、古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）上述耐药菌分离率一般很低，万古霉素目前仍是MRSA、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染的首选药物。,万古霉素的毒性,万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生；常规剂量应用上述毒副作用非常少见,合理应用万古霉素-减少毒副作用发生,成人剂量：0.5g Q8-6Qh；1g Q12h老年人、儿童可适当减少剂量；静脉输注速度不能过快（每克药物的输注速度必须大于1小时）肾功能不全禁用。如确需应用严格按照肌酐清除率制订给药方案，监测肾功
10、能；各种肾毒性药物避免与本药合用。,肾功能不全病人所用万古霉素剂量表,肌酐清除率（毫升/分钟）万古霉素剂量（毫克/天）100 1545 90 1390 80 1235 70 1080 60 925 50 770 40 620 30 465 20 310 10 155,肌酐清除率计算公式,当只有血清肌酐浓度，可以根据以下公式计算出肌酐清除率。男性：体重（公斤）（140 年龄）72 血清肌酐浓度（毫克/分升）女性：0.85 以上数据,替考拉宁（Teicoplanin，壁霉素）,万古霉素后第一个应用于临床的糖肽类；亲脂性是万古霉素的30-100倍，有极好的组织和细胞渗透性，半衰期很长；耐受性良好，毒
11、副作用明显低于万古霉素，较少引起肾功能损害和过敏反应。成人剂量：200-400mg qd,林可霉素和克林霉素,克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用与临床疗效都优于林可霉素；抗菌谱类似于红霉素，临床上主要用于G+球菌及各种厌氧菌引起的感染；不良反应 过敏；伪膜性肠炎；神经肌肉阻滞；,磺胺类,磺胺对常见的细菌耐药率很高；对于奴卡菌、卡氏肺囊虫等特殊病原体的感染，磺胺是特效药，对当前院内感染中分离率越来越高的嗜麦芽窄食单胞菌感染，磺胺也是几种有效的抗菌药物之一；磺胺体外试验常对MRSA敏感，但本品单独使用时耐药性产生较快，临床疗效不确实，与其他药物（如万古霉素）联合应用，可增强万古霉素的疗效
12、。,四环素类,四环素对常见的细菌耐药率非常高，基本趋于淘汰，目前仅用于奴卡菌或非典型病原体（支原体或衣原体）的治疗；强力霉素（多西环素）：该药是美国社区下呼吸道感染常用的抗菌素之一；对当前院内感染中的嗜麦芽窄食单胞菌感染，强力霉素亦是有效的药物。,甲硝唑与替硝唑,对厌氧菌具强大活性，主要用于厌氧菌感染口服用于艰难梭菌所致的伪膜性肠炎，幽门螺杆菌导致的胃窦炎及牙周炎。对滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫有抗菌活性浓度依赖抗生素不良反应：过敏；粒细胞减少；周围神经炎等,抗菌素抗菌特点总结（一）,一般 G+球菌：除单环类、一代喹诺酮外几乎所有药物 G 杆菌：广谱青霉素、二代以上头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷
13、类、单环类主要针对G+球菌：糖肽类、大环内酯类、克林霉素只针对G 杆菌：单环类,抗菌素抗菌特点总结（二）,抗绿脓杆菌：头孢他啶,头孢哌酮,头孢吡肟；替卡西林,哌拉西林,美洛西林；环丙沙星,左氧氟沙星；氨基糖苷类；碳青霉烯类；大环内酯类抗厌氧菌：大剂量青霉素、甲硝唑、克林霉素、碳青酶稀类、四代喹诺酮对细胞内致病菌有效的药物：大环内酯类，呼吸喹诺酮类，四环素类MRSA：万古霉素，替考拉宁,抗菌素合理应用,抗菌素PK/PD参数,药代动力学（PK）：即药物的吸收、分布及清除，它与给药方案一起，决定了血药浓度的时间，从而决定了药物的血浆半衰期与组织半衰期；药效动力学（PD）：即药物的抗菌活性与血药和组织
14、浓度的关系；根据PK/PD参数分为浓度依赖性抗生素和时间依赖型抗生素。,浓度依赖型抗菌素,所用药物的浓度越高，杀菌率和杀菌范围也相应增加。包括：氟喹诺酮类，氨基糖甙类抗菌效果取决于峰浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积(AUC)，要求 AUC0-24/MIC高于125，Cmax/MIC 大于10。多具有较长抗生素后效应（PAE）,时间依赖型抗菌素,包括：-内酰胺类抗生素，大环内酯类等杀菌效果在MIC的45倍时即处于饱和，杀菌效果不随浓度和剂量增加而加大。血清浓度超过MIC时间（TMIC）是其效能重要决定因素。青霉素的TMIC需50；头孢菌素类需60；碳青霉烯类需40多数仅产生很短的PAE甚至无
15、PAE效应；少数具有较长PAE。,抗生素后效应,抗生素的后效应（Postantibiotic Effect,PAE）是指细菌在接触抗生素后，细菌生长持续受抑制的作用。,PAE与细菌和药物种类的关系,当药物作用于敏感的革兰氏阳性球菌时，几乎所有抗菌药物均产生PAE；仅有部分抗菌素对革兰氏阴性杆菌产生PAE。对于革兰氏阴性杆菌，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素以及利福平等可产生PAE；-内酰胺类中仅有碳青霉烯类对革兰氏阴性杆菌产生较长的PAE。,常用抗菌药物的PAE,葡萄球菌属 链球菌属 肠杆菌 假单胞菌属青霉素+-头孢菌素类+-碳青霉烯类+万古霉素+四环素+氯霉素+利福平+大环内酯类+甲氧
16、苄胺嘧啶+氨基糖苷类+喹诺酮类+,抗菌素的PK/PD参数及PAE对用药方法的影响,药代动力学、药效动力学及PAE决定了抗菌素的用药浓度与用药间隔时间；根据上述三个参数将抗菌素分为三类型,抗菌素分类及合理应用,A,B,血中浓度MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time Above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如4h/8h=50%,时间依赖性抗菌素,A,B,血中浓度MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如5h/8h=62%,选MIC值低的药,时间依赖性抗菌素,A 6h,
17、B,血中浓度MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如4h/6h=67%,增加给药次数3次/天 4次/天,A 8h,时间依赖性抗菌素,A,B,血中浓度MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值,在允许范围内增加单次剂量：相当于相对降低了MIC值,B,A,时间依赖性抗菌素,常用抗菌药物剂量环丙沙星:400 mg q8h;左氧氟沙星 400-750 mg qD亚胺培南：1gm q8h or 500mg q6h;美罗培南 1gm q8
18、-6h 哌拉西林/三唑巴坦：4.5g q8-6h头孢吡肟（马斯平）：2g q12-8h头孢他啶：2g q12-8 h庆大霉素 or 妥布霉素：7mg/kg/day 阿米卡星 20mg/kg/day 400 mg qD万古霉素：1g q12h或500mg q8-6h,肾功能不全时抗生素应用,禁用：四环素，土霉素，呋喃妥因，奈啶酸避免应用，确有用药指征应调整给药方案（慎用），需进行血药浓度检测，或按照肌酐清除率调整给药剂量和间期：氨基糖苷类，糖肽类，氟胞嘧啶，伊曲康唑注射液可应用，适当减少剂量：青霉素，羧苄西林，阿洛西林,头孢唑林，头孢噻吩，头孢氨苄，头孢拉定，头孢呋新，头孢西丁，头孢他定，头孢唑
19、肟，头孢吡肟，氨曲南，泰能，美平，喹诺酮类，磺胺类，氟康唑，吡嗪酰胺基本按原量应用：大环内酯类，大多数-内酰胺类，甲硝唑，氯霉素，两性霉素B，异烟肼,肝功能不全时抗生素应用,避免使用：红霉素酯化物，四环素，氯霉素，利福平，磺胺类,两性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比奈芬肝病时减量慎用：林可霉素，培氟沙星，异烟肼严重肝病时减量慎用：美洛西林，哌拉西林，阿洛西林，羧苄西林，头孢噻吩，头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮，红霉素，克林霉素，甲硝唑，氟胞嘧啶，伊曲康唑基本按原量应用：氨基糖苷类，糖肽类，喹诺酮类，青霉素，头孢他定，头孢他定等,抗生素的经验性应用,轻中度社区获得性肺炎（CAP）年轻、健康、轻度患者常
20、见病原：肺炎链球菌、非典型病原体（肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌，共48）老年人或有基础疾病者常见病原体:肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌（MSSA）、卡他莫拉菌等。抗菌药物选择：第二代头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、非抗绿脓杆菌三代头孢菌素或联合大环内酯类；新喹诺酮类。,重度社区获得性肺炎（CAP）,无绿脓杆菌感染高危因素：非抗绿脓杆菌III代头孢菌素+大环内酯类或呼吸喹诺酮类有绿脓杆菌感染高危因素：抗绿脓杆菌内酰胺类或内酰胺类/内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类+氨基糖苷类或喹诺酮类,医院获得性肺炎（HAP）,早发HAP：住院5天以内发生的HAP，如无MDR感染的危险
21、因素，病原菌基本同CAP。晚发HAP：住院5天以上发生。感染病原体多为G-杆菌如：肠杆菌属，肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌，不动杆菌，MRSAMDR（多药耐药菌）主要指：MRSA，铜绿假单孢菌，不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌,医院获得性肺炎（HAP）MDR感染的危险因素,90 天前抗菌素治疗史住院时间 5 天以上当地 MDR 菌分离率高存在 HCAP 危险：本次感染前90天住院史（2天）住养老院或康复医院本次感染前30天接受静脉抗生素、化疗或伤口护理的定期到医院接受血液透析治疗的免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗,无MDR危险因素、早发院内获得性肺炎（HAP）,肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA较敏感革兰阴性杆
22、菌 肠杆菌属.大肠杆菌克雷伯菌属.变形杆菌属.粘质沙雷菌属,推荐抗菌素:2代或无抗绿脓活性的3代头孢菌素如罗氏芬或Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂或厄他培南（Ertapenem）或左氧氟沙星，莫西沙星,晚发、有MDR 危险因素的重症肺炎,主要致病菌加上:绿脓杆菌不动杆菌 MRSA,抗绿脓的青霉素或头孢他定，头孢吡肟或氨曲南或亚胺培南，美罗培南或Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂加上:氨基糖苷或抗绿脓杆菌的喹喏酮 加上:万古霉素,绿脓杆菌感染高危因素,近期住院（90天内）频繁应用抗生素结构性肺病 支气管扩张 重度COPD（FEV130%）肺囊性纤维化，肺间质纤维化既往曾经分离出
23、铜绿假单孢菌定植患者人工气道、机械通气患者联合用药，治疗10-14天,厌氧菌感染高危因素,存在误吸或误吸高危因素 发病前醉酒、呕吐史 神志障碍、饮水进食呛咳 气管插管过程中误吸 口腔卫生不佳痰液恶臭肺炎位于上叶后段、下叶后基底段，并有肺脓肿形成,金葡菌感染高危因素,糖尿病、头部外伤急性呼吸道传染病后长期应用抗生素或免疫机能受抑制患者ICU发生的肺炎肺炎进展快，全身症状重多发肺脓肿最终确诊依靠培养,明确病原菌的抗菌素治疗,根据细菌培养结果和药敏选择抗菌素选用MIC值低的抗菌素正确留取痰标本结合临床表现判断培养的准确性如培养和药敏结果与临床治疗反应不 符，以临床为准,培养结果判定,合格痰标本：鳞状
24、上皮细胞25个/低倍视野,或二者比例1:2.5 确定感染：血或胸液培养到病原菌;经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌浓度105cfu/mL(半定量培养+)、支气管肺泡灌洗液(BALF)标本104 cfu/mL(+)、防污染毛刷样本(PSB)或防污染标本103 cfu/mL(+);呼吸道标本培养到肺炎支原体或血清抗体滴度呈4倍增高;血清肺炎在原体抗体滴度呈4倍或4倍以上增高;血清嗜肺军团菌直接荧光抗体阳性且抗体滴度4倍升高。,培养结果判定,有意义合格痰标本培养优势菌中度以上生长(+);合格痰标本少量生长,但与徐片镜检结果一致(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌);入院3天内多次培养到
25、相同细菌;血清肺炎衣原体抗体滴度增高1:32;血清嗜肺军团菌试管凝集试验抗体滴度一次升高达1:320或间接荧光试验1:256或4倍增高达1:128。无意义痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌(如草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等);痰培养为多种病原菌少量(+)生长;不符合以上两标准中的任何一项。,特殊病原菌的抗菌素治疗,绿脓杆菌：联合用药，治疗10-14天：抗绿脓杆菌内酰胺类或 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂+氨基糖苷类 碳青霉烯类 或抗绿脓喹诺酮厌氧菌：甲硝唑、克林霉素军团菌：大环内酯类，呼吸喹诺酮类，利福平不动杆菌：碳青霉烯类，他唑巴坦的复合制剂,可联合氨基糖苷类抗生素,特殊病原菌
26、的抗菌素治疗,MRSA：糖肽类;可联用利福平/磺胺青霉素中介肺炎链球菌：二或三代头孢菌素青霉素耐药肺炎链球菌：万古霉素，去甲万古产ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌：碳青霉烯类；头孢他定和头孢吡肟可能有效产AMPC酶肠杆菌属细菌：头孢吡肟，碳青霉烯；肠球菌：万古霉素，去甲万古嗜麦芽窄食单孢菌：磺胺类，替卡西林-棒酸,联合用药指征：,病原菌未查明的严重感染单一抗生素不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易产生耐药的感染药物联合作用以减少副作用,抗菌素疗程,治疗有效：指3-5天内临床改善，尤其氧合指数改善，胸片不一定好转。一般病原菌且对治疗反应良好：体温正常后3-5天或共7-10天铜绿假单孢菌：10-14天军团菌：14-21天肺脓肿：3-4周或胸片炎症基本吸收序贯治疗：临床症状好转后及时更换为口服抗菌素进行序贯治疗,补充-两个概念,ESBL（超广谱-内酰胺酶）：指G-杆菌所产生的对几乎所有-内酰胺均可灭活的-内酰胺酶。但不能灭活碳青霉烯类。质粒介导，-内酰胺酶抑制剂有效。多见于肺炎肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌。AMPC酶：染色体介导，四代头孢和碳青霉烯类敏感，-内酰胺酶抑制剂无效。多见于肠杆菌科细菌。,谢 谢 大 家,
