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1、炎症与动脉粥样硬化,XX协和医院,动脉粥样硬化发生的机制 炎症假说,1973 R.Ross提出“损伤修复”假说1986 R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损1990 Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用1999 R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,Typical AtherosclerosisEccentric lesionLipid depositsFocla distribution,不稳定的动脉粥样硬化斑块,薄的，破裂的纤维帽及血栓
2、,致密的巨噬细胞浸润,Boyle et al.1997,Davies and Ho 1998,Libby.Circulation 1995;91:28442850.,T 淋巴细胞巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞,纤维帽,中层,管腔,放大区,管腔,脂核,脂核,易损斑块,稳定性斑块,脆弱的特性和稳定性斑块,炎性细胞对纤维帽的作用,巨噬细胞 分泌金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质 诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）抑制平滑肌 细胞增殖 诱导平滑肌细胞凋亡,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在
3、炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,脂质氧化低密度脂蛋白（OxLDL）,OxLDL衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 内皮细胞 单核细胞细胞粘附分子 促炎性细胞因子化学吸引分子,感 染,肺炎衣原体（CP）TWAR病株巨噬细胞病毒CMV幽门螺杆菌疱疹病毒,血清-流行病学的依据,Saikku(1998)血清CP抗体（+）AMI 68%慢性冠心病心绞痛 50%无冠心病 17%,血清流行病学前瞻性研究,血清抗体（+）、无心血管病 平均随诊9-10年幽门螺杆菌,Prospective Study Case-Pat
4、ients/Degree of(Reference)Controls Adjustment Present study 445/445+Wald et al.(10)648/1296+Whincup et al.(11)505/1025+Strachan et al.(12)286/1510+Whincup et al.(13)135/136+Ridker et al.(14)85/170+Folsom et al.(15)217/488+Witherell et al.(16)100/161+Ossewaarde et al.(17)54/128+Aromaa et al.(18)441/8
5、42+All prospective studies 2916/6201,0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0,Odds Ratio(99%CI),1.15(99%CI,0.96 to 1.37),P:NS,CP,Study No of cases Degree of adjustment Wald et al7 647+Present study 496+Ridker et al8 343+Strachan et al9 278+Tavendale et al10 252+Nieto et al11 246+Ridker et al12 85+Miettinen et a
6、l13 202+Haider et al14 199+Saikku et al15 102+Siscovik et al16 100+Glader et al17 78+Von Hertzen et al18 67+Ossewarde et al19 54+Gupta et al20 20+Total 3169,1.15(95%CI,0.97 to 1.36),Odds ratio and confidence intervals,0.25 0.5 1 2 4 8,P:NS,粥样斑块中找到微生物,人类粥样斑块,通过各种检测技术 如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒Melnick:血清
7、CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP微生物是参与者抑或是旁观者,抗生素干预实验,已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年 干预组（150）对照组（152）心血管事件 22 25RR:0.89 P=0.74,抗生素干预实验,要求：1、病例数：3000-4000例 2、服药时间不能太短，应有足够的剂量正在进行的研究：针对CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可结束,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据
8、炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,可能做为炎症标记物者,内皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectin细胞因子 IL-6 TNF 一般性物质 CRP 血清淀粉样蛋白A,C反应蛋白（CRP）,由肝细胞合成和分泌能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍老的方法只能测定3mg/dl的浓度,高敏C反应蛋白（hsCRP）,可测到0.01mg/dl的血浓度根据美国一项5000人群的调查资料 人群分布呈右偏态，按5等分法分级 分级 CRP浓度（mg/dl）估计危险度 1 0.
9、01-0.06 低度 2 0.07-0.11 轻度 3 0.12-0.19 中度 4 0.20-0.38 高度 5 0.39-1.50 最高度,hsCRP,优 点 在慢性炎症患者血浓度长期稳定半衰期较长（19hr）无昼夜变化测定方法简便缺 点非特异性急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标,Ridker 对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年,1
10、22例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物 发生事件 未发生事件 P hsCRP(mg/dl)0.42 0.28 0.001Serum Amyloid A(mg/dl)0.63 0.52 0.003SIAM-1(mg/dl)349.7 321.3 0.03 IL-6(pg/dl)1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl)132.2 121.5 0.003TC/HDL-C 5.5 4.6 0.001Lp(a)(mg/L)79 74 0.3,上述各标记物各以五等分分级，比较最高和最低级的相对危险性,脂蛋白（a）高半胱氨酸总胆固醇（TC）LDL胆固醇（LDL-C）TC:
11、HDL-C比率hSCRPhSCRP+TC:HDL-C,未来心血管事件的相对风险,0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0,在无冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作为未来心血管事件标记物的价值,MRFITKuller1996 冠心病死亡PHSRidker1997 心肌梗死 PHSRidker1997 脑卒中CHS/RHPPTracy1997 冠心病PHSRidker1998 外周血管病WHSRidker1997 心血管病MONICAKpenig 1999 冠心病HELSINKIRoivainen2000 冠心病CAERPHILLYMendall 2000 冠心病B
12、RITAINDanesh 2000 冠心病,相对风险,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,研究 终点,如以 hsCRP+TC/HDL-C作为指标（各以五等分计级）预测心血管病的危险性，敏感性更增强,TC:HDL-C五等分,HSCRP五等分,相对风险,CRP与急性冠状动脉综合征,ACS时hsCRP3.0mg/dl者65%由UT发展至AMI者 90%3.0mg/dl,Lindah1,UT及NQMI 965例 随诊5个月CRP(mg/dl)10.0 P死亡率(%)1.6 4.6 6.9 0.045死亡+MI(%)9.3 14.2 19.1 0.002,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依
13、据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,他汀类药物,CARE：普伐他汀二级预防512例有基线及5年后的hsCRP测定值 Baseline 5 Years Difference P(mg/dl)(mg/dl)(%)Median levels Placebo 0.24 0.25+4.2 0.2 Pravastatin 0.23 0.19-17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43+19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31-18.4 0.002,Placebo,Pravastatin,
14、Placebo,Pravastatin,P=0.002,P=0.007,Median(solid lines)and mean(dotted lines)levels of CRP at baseline and at 60 months,according to placebo or pra-vastatin assignment.,PRINCE Study,前瞻性随机实验观察普伐他汀能否降低CRP1702人无心血管病史治疗组给与普伐他汀40mg/dl24周,PRINCE结果,Placebo Pravastatin Variables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR)
15、,mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks 0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks 0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks 0.00(2.7)-0.02(-14.2)P value*0.90 0.001,CRP的降低与LDL-C的降低关系不密切,LDL-C160 0.001(-0.073 to 0.070)-0.026(-0.111 t
16、o 0.039)LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073)-0.019(-0.119 to 0.040),Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl,基线CRP水平是决定CRP降低程度的决定因子,在AF/CAPSTex/CAPS他汀一级预防试验中5742例有基线及随诊一年后的 hsCRP 记录洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001),依TC/HDL-C及hsCRP的值(高或低于中位值),Cholesterol ratiomedian(n=1346)Cholesterol ratiomedian,C-reactive protei
17、nmedian,C-reactive proteinmedian(n=1528)Cholesterol ratiomedian,any C-reactive protein(n=2871),将病人分为四组,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Lovastatin Superior Placebo Superior,阿司匹林,PHS(Physician Health Study)阿司匹林一级预防心血管病实验22071 男性 40-84岁 无动脉粥样硬化病随诊6年阿司匹林可降低AMI发病44%,PHS,543例发生事件者有CRP基线记录另配对选出543例未发生事件者 CRP(mg/dl
18、)无事件者 1.1AMI 1.37 P0.001缺血性脑卒中 1.36 P=0.01,如将基线CRP按四等分分级,基线CRP愈高，患AMI的风险愈大阿司匹林可降低患AMI的风险，CRP基线水平愈高者愈明显,Relative Risk of MyocardialInfarction,Quartile of Plasma C-Reactive Protein,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,需研究的问题,尚缺乏主要反映血管内炎症、特异性强的炎症标记物hsCRP在人群中的分布？一般慢性炎症（如牙龈炎、前列
19、腺炎、支气管炎）对hsCRP的影响缺乏对炎症进行干预的大型前瞻性临床实验,展望：将深入研究炎症与下列疾病的关系,高血压 A 可激发内皮、平滑肌细胞产生炎性因子 如IL-6、VCAM-1、MCP-1糖尿病 高血糖促进高分子化合物的衍化 AGE（Advanced Glycation End product）内皮细胞产生促炎性因子肥胖 脂肪组织可合成TNF、IL-6等因子,结 论,已有相当多的证据指出炎症参与了动脉粥样硬化的发生与发展的全过程，而且是重要的机制之一炎症的标志物hsCRP，可提高对心血管病的预测价值他汀类药物和阿司匹林能降低hsCRP，且与心血管病危险性降低呈正相关对炎症性质进一步的深入了解和对它的有效干预将大大拓宽对动脉粥样硬化性疾病防治的思路和措施,
