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1、炎症与冠心病,福建省立医院省心血管病研究所,陈孟敭,约半数的心肌梗死患者没有典型的发病危险因素。Framingham 心脏研究26年资料示1/3冠心病患者总TC水平200mg/dl。胆固醇在动脉管壁的沉积不能完全解释AS形成过程中内皮动能失调和平滑肌细胞增生等。典型的危险因素只能解释部分病因。,Framingham研究：60%男50%女缺血性心脏病的第一表现是急性冠脉综合征（ACS）即：不稳定性心绞痛、急性心梗（STEMI及NSTEMI）、猝死。ACS患者冠脉狭窄程度并不严重多在50%以下。狭窄在50%以上反而多表现为稳定性心绞痛（SAP）。冠心病发生ACS与否不决定於狭窄程度，决定於斑块脆弱
2、性,不稳定性易於破裂。,二个问题：,1、除典型的危险因素外还有什么其他发病危险因素？2、决定斑块的稳定性是什么？如何识别？如何干预？,二十世纪九十年代以来曾提出：炎症、感染、高半胱氨酸血症、血管紧张素转换酶D/D，基因因素等。其中以炎症与冠心病关系的研究受到很大的重视，研究最多，也最成熟。,研究表明：动脉粥样硬化（AS）者血浆或组织中持续存在炎症改变。冠心病患者可能存在隐性炎症。慢性潜在性炎症或感染诱导多种细胞因子产生粘附份子的表达可能是刺激AS炎症反应的始动因子。,研究还表明：ACS的发病机制中冠脉炎症起重要作用，不稳定性斑块中炎症反应活跃。一些炎症标识可以预测首发或复发心血管事件及预后。,
3、如何识别斑块不稳定性：冠脉内超声，血管镜。有创，广泛应用于临床尚有限制。某些炎症标识物有助於识别，有临床实用价值。,临床上已有测定的炎症标识物如：C-反应蛋白（C-RP）、IL-6（白介素-6），TNF（肿瘤坏死因子），SICAM-1（细胞间粘附分子-1），SAA（血清淀粉样蛋白）等。其中以C-RP研究最多最成熟 hs C-RP 微炎症指标,C-反应蛋白（C-RP）,应用最广泛的敏感的炎症标识物，参与局部或全身炎症反应对炎症刺激物产生应答时其水平可升高几百倍。C-RP可：激活补体、诱导内皮产生单核细胞趋化蛋白、上调ICAM介导巨噬细胞摄入天然低密度脂蛋白。Torzewki发现早期冠脉AS斑块中
4、有大量C-RP沉积，以新生内膜处最显著。C-RP不仅是一个炎症标识物还参与冠心病的发生与发展。,但C-RP坛高也可反映体内炎症处於急性活动期的疾病如类风关恶性肿瘤。组织坏死的存在或并发症。烧伤加重。排斥反应存在。,高灵敏度C-RP（hsC-RP）,可测定血中极低水平的C-RP，敏感值可达0.05mg/L用高敏感性酶联免疫试验定量测定（ELISA）。hsC-RP测定使我们相信C-RP是一种微炎症指标。,C-RP与表面健康者及CHD的预防,Ridker用hsC-RP测定目前认为正常范围的C-RP水平进行分级C-RP水平在最高四分位数的患者，心血管病的危险度是C-RP水平最低四分位数患者的5倍（P=
5、0.0001）C-RP略微升高与危险度升高有关。,HsC-RP是较其他标识物及危险因素中最强的单度量预测因素。（见图）,543名表面健康男性，以后发展为心梗、或静脉血栓或中风和543名对照组（至少8年内未发生血管疾病）对比发现HsC-RP水平最高四分位数的男性发生心梗的相对危险性是最低四分位数中的男性的3倍。Monica-Augsburg队列研究 936名表面健康中年男性随访8年结果示HsC-RP与冠脉疾病的发病率间存在显著线性正相关，认为HsC-RP对冠脉疾病有预测价值。,HsC-RP对一级预防及药物预防中的意义,阿斯匹林预防性治疗者：第一次发生心梗的危险度较对照组44%其中HsC-RP水平
6、在最高四分位数的患者56%HsC-RP水平在最低四分位数的患者14%,用普伐他汀治疗者：Care有炎症证据的患者危险度54%无炎症证据的患者危险度25%历时5年的一个研究示普伐他汀使C-RP降低约18%且与LDL-C降低与相关性示系二种不同机制,空军冠脉硬化预防试验（一级预防）示洛伐他汀治疗组CHD发生37%其中血脂低於平均数而C-RP增高者有效血脂增高於平均数而C-RP增高者同样有效血脂低於平均数而C-RP低者不减少发病,其他CHO危险因素如肥胖、糖尿病、高血压、吸烟、缺乏运动等，炎症标识物可能增加。这些危险因素干预后炎症标识物可 可用於评价干预效果。,HsC-RP对：确定CHD的一级预防筛
7、选重点对象，特别LDL-C不高者制定预防措施（生活方式干预，药物等）评估预防措施有深远意义,ACC03年会认为：虽不推荐对整个人群进行HsC-RP测定，但对於经多种危险因子计分估算处於中危者（10年冠心病累积发病危险度为1020%）加测HsC-RP有助於医生对病情作进一步评估，决定是否应即予以一级预防。,C-RP与急性冠脉综合征（ACS）,不稳定斑块内炎症反应活跃。Mouttateb等研究发现C-RP与急性冠脉事件有显著相关而与稳定性心绞痛相关不明显认为C-RP可预测冠心病患者发生ACS的可能。Marrow等630例ACS患者入院后14天死亡（UAP或NQWMI）血清C-RP为72.1mg/L
8、，而存活者为12.9mg/L即使肌钙白蛋白T正常者，认为在预测ACS预后上C-RP比肌钙蛋T更有价值。见图。,C-RP（C-反应蛋白）可预测心脏破裂,心脏破裂很难预测，与心脏炎症有关有研究报告：血清C-RP水平可预测AMI后心脏破裂 C-RP200mg/L敏感性为89%，特异性96%持续升高200mg/L者AMI后心破裂发生率很高,C-RP与冠状动脉支架后心血管事件的危险性,支架术后再狭窄的发生率较高，是由於支架支撑新内膜增生，炎症反应在新增生过程中起重要作用。Caspardone报告：在稳定性心绞痛与一支病变支架术后72h内C-RP正常者随后12个月随访，大多不发生心血管事件支架术后C-RP
9、常增高，故术后阳性意义较小，而阴性则意义较大，若正常则再狭窄可能性小。,C-RP与心脏性猝死,最近有报告C-RP是心脏性猝死的预测指标（Circulation 2002，105）和健康男性的卒中信号（Circulation 2003）,Albant报告（美国医师健康研究项目）14916名男性医师17年随访97例发生心脏性猝死与192名相配的医师作对照检查血浆标识物（包括高半胱氨酸和血脂）显示只有基线C-RP水平与17年观察间猝死发病危险显著相关P=0.001且主要见於C-RP在最高四分位的医师，是最低的2.78倍。高胱氨酸和血脂水平与心脏性猝死无显著相关。有代谢综合症的患者C-RP并会增高。,
10、注意事项,一、对个体说C-RP相对较长时间稳定，有 作者建议两次C-RP检测应间隔1个月，其最低值用於危险预测。二、C-RP5mg/L者应重复测定以避免可能 的假阳性。三、C-RP10mg/L可能反映亚临床感染或炎 症因而应在3-4周后重复检测。,四、以往C-RP检测活动性炎症和感染其检测 水平在3100mg/L。高敏C-反应蛋白（hsC-RP）在外观健康 者其检测值可低至0.2mg/L。五、AHA/ACC专家建议hs-C-RP水平的分割点为 低危3mg/L,六、冠心病中危患者（10年累积发病危险为 10%20%）加测hsC-RP有助於医生决定 是否应即予以一级预防。七、hsC-RP3mg/L
11、时处於较高危险水平可考 虑加强药物治疗及敦促患者改变生活方 式。,近年来高敏C-RP水平愈来愈被认为与冠心病发生发展及预测冠脉事件和CHD预后有关。Feriaut认为它是个被低估了的未充分利用的指标。但C-RP毕竟是非特异性的炎症指标，在应用时应结合临床。,白介素6（1L-6）,是一种抗炎因子，在炎症前发挥作用，内皮细胞和平滑肌细胞均可产生。促进激活巨噬细胞的分化和浸润刺激巨噬细胞LDL受体的表达泡沫细胞分泌单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）使单核细胞向组织移行。诱导肝脏合成C-RP。,Rifai等检测100例CHD患者血浆炎症标识物发现CHD组1L-6平均水平显著高於对照组（2.30 mg/L
12、 VS 1.71mg/L）Choussat：对ACS患者(81例UA,18例NSTEMI)分别测定入院时和2天后血浆1L-6水平结果,入院时1L-6水平高于正常参数值3倍,并与C-RP相关。2天后仅有36%患者1L-6持续升高且无统计学意义。,Kanda：UA病人血1L-6水平明显比SA病人高（2.2pg/ml VS 1.07pg/ml P无再狭窄组（2.03pg/ml VS 1.3pg/ml P0.001）可能有预示再狭窄作用。,SICAM-1细胞间粘附因子-1（略）SAA血清淀粉样蛋白（略）Cp-HSp60肺炎衣原体热休克蛋白（略）,各种炎症标识物之间的关系及它们共同与CHD之间的关系,大
13、量研究显示炎症反应引起内皮损伤从而造成动脉粥样硬化形成这一观点似乎已被充分肯定。,但标识物之间及与CHD的关系如何：Libby认为：（Circulation 1999）血管内和血管外因素导致炎症反应的发生，炎症反应又引起细胞因子1L-,1L-6和TNF-a等产生,这些细胞因子进一步诱导急性时期反应物如C-RP,SAA及炎症应答相关的效应因子如SICAM-1的表达，这些物质最后进入循环参与动脉粥样硬化的发生和发展，由于研究者的研究方法及实验设计不同，结论也不完全相同，尚需进一步研究。从目前看以C-RP研究最多也较为成熟。,与不稳定粥样斑块相关的其他化学标识物的研究如：白细胞弹性蛋白酶 组织型纤溶
14、酶原激活剂 基质金属蛋白酶 丙二醛修饰的LDL 食糜酶 粥样斑块内平滑肌细胞 CD40配体 凋亡的相关因子 白介素-8 组织因子由于早期识别不稳定性斑块的存在,具有十分重要的临床意义,因此寻找与其相关的化学标识物已成为人们研究的热点。,感染与冠心病,人类粥样硬化的动脉组织存在多种感染源如：肺炎衣原体、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、幽门螺旋菌,这些感染源可能启动了炎症过程。,肺炎衣原体感染,Cpn(Chlamydia Pneumoniae)TWAR（台湾急性呼吸道感染衣原体）,肺炎衣原体所致的感染广泛存在於世界各地，一年四季均可发生。在世界范围内50%以上的成人有肺炎衣原体抗体，感染后35年血清抗体
15、会减少或消失而人群调查又有较高的抗体水平说明事实上几乎每个人一生中均受过Cpn感染且常反复感染。故无症状的感染者在本病的传播上较病人更为重要。,衣原体感染的实验室检查,血清学检查：微量免疫萤光试验MIF.特异性IgM，IgG，IgA抗体.免疫细胞化学聚合酶链反应(PCR)体外扩增DNA透射电镜分离培养,肺炎衣原体与冠心病关系的研究,Leinonen等观察到Cpn与冠心病有关Saikku等对心肌梗和冠心病患者进行普查后发现死於AMI的患者中有68%，冠心病患者中有50%，出现Cpn的MIF抗体效价升高(IgG128，IgG32)显著高于对照组(17%)并提出Cpn感染可能是冠心病的一个致病因子.
16、Thom等研究经血管造影证实有冠心病者血清Cpn抗体阳性率显著高於非冠心病者。,实验室研究KUO等用电镜免疫过氧化染色Cpn单克隆抗体和Cpn特异性DNA结构的PCR鉴定均证实AS处有肺炎衣原体存在,1996年Ramireg和他的Cpn/AS研究小组对12例心脏移植患者的冠脉标本进行Cpn培养，其中一例严重冠脉AS患者的冠脉病灶分离出存活的Cpn，（人类首次培养出）Barthers在36份冠脉旁路移植术后闭塞的旁路血管标本中培养出Cpn5份，同期在大隐静脉未见存活的Cpn。Laitiner等给9只兔接种Cpn后，其中6只兔的主动脉组织有炎症变化，内膜增厚似人类AS的纤维斑块形成，以上研究似乎符
17、合Koch提出的确定病原体所致感染性疾病的3条标准。,Cpn致CHD的可能机制尚有争论，主要有通过脂质代谢异常途径通过自身免疫通过血清免疫复合物途径通过单核巨噬细胞途径通过粘附分子如Cpn能被证实在冠心病的病因方面起作用，对这种感染的根除将有利于降低冠心病的发病。,2000年德国学者曾对肺炎衣原体呈阳性抗体反应的冠心病患者经半年的大环内酯类抗生素Azithromycin治疗后炎症标识物的特征获改善。,虽然关於Cpn感染与冠心病的研究很多，但仍有争议。如2003年中国医科院同济医学院等应用血清学检测研究认为Cpn慢性感染与CHD相关并可能通过介导炎症反应参与CHD发生，而同年浙江大学医学院附院报告用免疫血清等方法对冠心及非冠心二组研究发现二组之间无显著差异，并认为可能与CHD的发病无明显相关。不少实验室研究表明Cpn感染与AS相关，但无法区别Cpn感染后引发动脉粥样硬化，还是动脉粥样硬化病变使Cpn易感性增高。,其他感染与CHD关系有报告者如：幽门螺杆菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒等。但均系初步探索尚需进一步研究。,谢 谢！,
