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1、第十二章 抗癫痫药与抗惊厥药,付美红 南京中医药大学,学习指南,目的与要求掌握:癫痫和惊厥的病因及临床分类，及各类癫痫的药物选择。熟悉：抗癫痫药、抗惊厥药的药理作用，体内过程特点、用途和不良反应。了解：几种新型抗癫痫药的作用机制及临床应用。,第一节 抗癫痫药,概念：癫痫（epilepsy）：是由多种病因引起的慢性脑功能障碍综合征，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。特征：发作性、复发性和自然缓解性,一、概 述,临床表现：有短暂的运动、感觉、意识行为、植物神经系统等不同障碍，或兼而有之。,癫痫的病理机制,癫痫病灶中大量神经元突然同时除极化，产生高频、同步、爆发式放电、并向周围正常脑
2、组织扩散，使之广泛兴奋导致脑功能突然、短暂失常。产生短暂的不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。,治疗策略,GABA受体的抑制作用减弱，脑部兴奋性递质和抑制性递质平衡破坏,抗癫痫药的发展简史,1912年发现苯巴比妥,1938年才发现苯妥英钠,1964年发现了丙戊酸钠20世纪70年代中期至80年代末期实现药物剂量个体化，强调单药治疗。20世纪90年代以后开发上市抗癫痫新药，药代动力学过程比较简单，与传统抗癫痫药的相互作用较少，更适合于联合用药，但价格昂贵。,癫痫发作的国际分类,二、常用抗癫痫药,苯妥英钠 苯巴比妥卡马西平 苯二氮卓类药物丙戊酸钠 奥卡西平乙琥胺 扑痫酮,苯妥英钠,【药理
3、作用】降低强直刺激后增强（PTP），PTP在癫痫的发作及维持中起着重要的作用膜稳定作用 增加钠运输所需的高能磷酸盐，从而增强正常脑细胞 Na+-K+-ATP酶的活动，升高细胞膜的静息电位，稳定膜电位间接增强GABA的作用1.高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取 2.诱导GABA受体增生,【作用特点】,苯妥英钠口服吸收慢而不规则。呈强碱性（pH=10.4）,刺激性大，不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。治疗量下不产生中枢抑制作用，（与巴比妥类药物不同）高剂量产生兴奋作用。,【临床应用】,1.癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），也可用于自主神经性发作，肌阵挛发作（效果较差），对小
4、发作无效，有时还可使小发作频率增加。2.治疗中枢疼痛综合征 三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（膜稳定作用）。3.抗心律失常 室性心律失常，特别是强心苷中毒（首选），可用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常和对利多卡因无效的心律失常。,【不良反应及注意】,常见的副反应：有恶心、呕吐、食欲不振、牙龈增生、多毛等，与长期服药用量过大有关，停药后多可恢复。急性中毒症状：眼球震颤、共济失调、神经过敏和精神异常。（神经系统反应）过敏反应：常见有皮疹。还有粒细胞、血小板、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。妊娠期服用偶致畸胎,【注意事项】,妊娠、肝或肾疾病、严重心肌供血不足、低血压、窦
5、性心动过缓、传导阻滞的患者慎用。本药不能与异烟肼合用，10%合用者可出现苯妥英钠中毒。长期服用该药者如突然停药可使发作加剧，甚至导致癫痫持续状态，故更换药物时应先递减。严重肝、肾功能损害患者禁用。心律失常者不能静脉注射。,【药物的相互作用】,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢氯霉素、异烟肼等通过抑制肝药酶可提高苯妥英钠的血药浓度苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用可加速苯妥英钠的代谢，从而降低其血药浓度,苯巴比妥,【作用机制】降低病灶细胞的兴奋性，抑制病灶异常放电升高病灶周围正常细胞的兴奋阈值，限制癫痫病灶异常放电的扩散【体内过程】口服或肌内注射均易吸收尿液pH对苯巴比妥的排出影响
6、较大。苯巴比妥中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液以促进排出。,适用于各型癫痫发作。对癫痫大发作、局限性发作（单纯部分性发作）、小发作、发热惊厥、癫痫持续状态等均有预防和治疗作用。【不良反应】常见的副作用有头晕、倦睡、乏力，但很快可以耐受。高于60 g/ml时，则常有严重嗜睡、木僵和昏迷。儿童较倦睡更为常见的是活动过多的副反应。,【临床应用】,卡马西平,【作用机制】1.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低细胞的兴奋性。2.增强GABA的突触传递功能。对突触部位的强直后期强化的抑制，限制癫痫灶异常放电的扩散。3.抑制丘脑前腹核内的电活动。4.作用于突触前膜，阻断前膜对Ca2+的摄取，减少C
7、a2+依赖性的神经递质（NA，Ach和谷氨酸等）的释放。,【临床应用】,对复杂部分发作（如精神运动性发作）有良好疗效。对大发作和部分性发作也为首选药之一。卡马西平对中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）有效，其疗效优于苯妥英钠。有抗精神病和抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症患者。,【不良反应】,头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。严重的反应有骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管损害。,苯二氮卓类药物,【作用机制】具有中枢抑制性递质甘氨酸样活性，激活GABA起到抗癫痫作用，即增强GABA能神经的传
8、递改变GABA的释放或增加其与受体部位的亲和力【临床应用】地西泮控制癫痫持续状态疗效最佳，为首选药物。氯硝西泮对小发作较地西泮为佳。,【不良反应】,嗜睡、乏力、头昏、食欲不振、共济失调，可出现粒细胞下降、肝功能改变、黄疸、皮疹等。静注过快可致呼吸抑制，偶可引起血压下降。肝肾疾患、心功能异常及儿慎用。,丙戊酸钠,【作用机制】抑制电压敏感性Na+通道影响脑内-氨基丁酸的代谢，抑制癫痫灶异常放电和扩散，减少癫痫发作。,【临床应用】对各种类型的癫痫发作都有一定疗效，因有肝毒性，不作首选。对顽固性癫痫亦有效，以小发作为最佳，尤其对儿童小发作、大发作疗效最佳。不良反应：可致肝损伤，谷丙转氨酶（SGPT）升
9、高，注意查肝功能，致畸。,奥卡西平,卡马西平的衍化物具有较卡马西平更好的疗效和更低的毒副反应。【机制】通过阻滞电压敏感性钠通道阻断病灶放电、抑制兴奋性谷氨酸。【作用】对全身性强直-阵挛发作和部分性发作、顽固性三叉神经痛，防治躁狂抑郁有疗效。【不良反应】嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳，超过10%患者会出现上述反应。,乙 琥 胺,增强抑制性递质（如GABA）的作用 小发作的首选药，对肌阵挛性癫痫和婴儿痉挛亦有效。对大发作无效，并可致大发作加重。主要不良反应：粒细胞，个别病例有造血功能障碍、肝肾功能损害。,中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥
10、英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,扑 痫 酮,新型抗癫痫药,托吡酯 加巴喷丁非氨酯 拉莫三嗪氨己烯酸 左乙拉西坦,托 吡 酯,托吡酯是一种新型、广谱、高效、具有多种机制的抗癫痫药，易透过血脑屏障，药物口服后 80%以原型从肾脏排泄。,【作用机制】阻断电压依赖性钠通道，限制持续反复放电增强 GABA 介导的抑制性作用抑制兴奋性氨基酸的激动作用,【临床应用】,抗癫痫：可用于成人癫痫部分发作、脑性瘫痪并癫痫及小儿癫痫治疗面肌痉挛症（托吡酯具有多重抑制神经异常兴奋的作用机制，所以用于治疗偏侧面神经痉挛）治疗周围神经痛 托吡酯可用于治疗原发性三叉神经痛及带状疱疹致三叉神经痛,【不良反应】,最常见的
11、不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状，包括：共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。有个例血栓栓塞的报道，其与药物间的相关性不明确。,加巴喷丁,【作用特点】加巴喷丁为类似-氨基丁酸(GABA)的化合物，口服后迅速吸收吸收后主要分布于中枢神经系统，在脑组织及脑脊液中的浓度最高,【作用机制】,与目前传统抗癫痫药物的作用机制完全不同主要与大脑皮质和海马所特有的高度亲和力的膜蛋白结合，从而引起脑内氨基酸的代谢和浓度的改变，减少脑内兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）的生成，降低其浓度而发挥抗惊厥作用与受体的结合具有高度亲和力和专一性，不被目前使用的其他抗癫痫药物置换,【临床
12、应用】主要用于常规 AEDs治疗无效的癫痫患者的附加治疗。对不伴继发性全身性强直-阵挛发作的患者疗效更显著，对复杂部分性发作和全身性强直-阵挛发作亦有较好效果。而对失神发作无效，甚至在某些患者还会加重发作。【不良反应】可引起变态反应，出现药疹，白细胞减少，血尿素氮增加。,非 氨 酯,通过对抗发作的扩散和提高发作阈值来减少发作频率；降低痫性放电的传播发作阈值而减少癫痫发作次数。广谱抗癫痫药物。可单用治疗或添加治疗部分性发作的成年患者。对失神、非典型失神、婴幼儿肌阵挛发作有效，也可为各型难治性癫痫的辅助治疗。,拉莫三嗪,【作用机制】通过抑制脑内兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸的释放，产生抗癫痫作用
13、【临床应用】用于其他抗癫痫药不能控制的部分性和全身性癫痫发作的辅助治疗。【不良反应】1.中枢神经系统不良反应2.消化道症状主要为恶心、呕吐、厌食等。可能存在肝毒性。3.皮疹是导致撤药的常见原因。,氨己烯酸,【作用机制】主要与神经元内的 GABA 转氨酶以共价键形式产生不可逆性结合，从而阻断了GABA 的分解途径，导致脑内GABA浓度显著升高。【临床应用】主要是对于复杂部分性发作的添加治疗，可作为婴儿痉挛症一线抗癫痫药物，对失神发作和肌阵挛发作的疗效欠佳，甚至可能加剧发作。,【不良反应】,常见中枢神经系统反应：嗜睡和乏力，其他少见的副作用包括头昏、共济失调、复视、记忆障碍、行为异常，偶见意识改变
14、。除意识障碍需立即停药外，其他症状一般随着治疗的继续而自然消失。胃肠道的主要反应为体重增加。少数患者可见精神障碍和抑郁症，视野缺损，血红蛋白的浓度降低和粒细胞减少。,左乙拉西坦,【作用机制】左乙拉西坦为吡拉西坦的类似物,是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药物。其作用靶点是中枢神经的突触囊泡蛋白(synaptic vescleprotein 2 A)SV2A。SV2A是一种具有12个跨膜域的糖蛋白，广泛分布于中枢神经系统和内分泌细胞，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。,【临床应用】除用于难治性癫痫的辅助治疗之外，左乙拉西坦适应证也逐渐扩展到新诊断癫痫的单药治疗常见不良反应少
15、，多为轻、中度主要是嗜睡、头晕、无力及血小板减少。可引起的精神和行为不良反应：如抑郁、神经质敌意、情绪不稳定和焦虑等治疗中的突然停药，可导致患者的癫痫发作频次增加。,三、用药起始时间，用药规律及原则,检查发现三个月发作一次后应开始用药，开始用药后应长期、按时、规范用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,抗癫痫药物应用的一般原则,1.正确选药 正确选药来源于正确诊断 临床发作类型（症状特点、脑电图）大发作 苯妥英钠、卡
16、马西平、苯巴比妥 癫痫持续状态 地西泮首选（iv）精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠 小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮,2.剂量个体化,抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。,3.联合用药适应证选择,真正难治性癫痫或具有混合性发作特征的患者才需要联合用药对于抗癫痫药物治疗不顺利者必要时应重新考虑诊断问题尽量将不同作用机制的药物配伍使用，以临床效果最好、患者经济负担最轻为最终目标。,4.关于停药换药
17、,癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。,5.关于毒副作用,大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,第二节 抗惊厥药,定义：惊厥是由疾病或药物等多种原因引起的中枢神经过度兴奋的症状，表现为全身骨骼肌不自主地强直性收缩。（多见于高热、子痫、破伤风、癫痫强直-阵挛发作和中枢兴奋药中毒等，强烈持续地惊厥，可致呼吸及循环衰竭，应及时救治。）,硫酸镁（magnesium sulfate）,
18、特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。1.口服 下泻利胆 泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流2.注射 抗惊厥、降压 主要用于产前子痫等惊厥 机制：Mg2+对抗Ca2+肌松 中枢作用 注意：严格掌握剂量（滴注速度）严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）备用Ca2+剂抢救3.局部外用 50%高渗溶液湿敷，消炎消肿,本章主要介绍了临床常见的癫痫发作的分类，及传统常用的抗癫痫药及新型的抗癫痫药的药理作用，体内过程、临床应用、不良反应及使用注意。学习中应首先熟悉临床常见的癫痫发作分类，及各类癫痫发作时临床常用的药物，然后掌握各种抗癫痫药物的作用机制及临床应用的癫痫发作类型。,学习小结,中
19、药介绍,癫痫属中医的痫证、痫病、羊痫风，中医药治疗癫痫历史久远，疗效确切，为癫痫的治疗作出了巨大贡献。常用于抗癫痫的中药按机制分有以下几种：定痫息风药，豁痰开窍药清心泻火药，活血化瘀药:扶正固本药,患者，男，60岁，脑外伤继发癲痫8年，每次发作均表现为突然大叫，意识丧失，跌倒在地，牙关紧闭，全身肌肉阵挛性收缩，口吐白沫或血沫，每次发作持续25分钟后缓解，昏睡，醒后无记忆发病情况。诊断：癫痫大发作（全面性强直-阵挛发作）治疗：苯妥英钠每次0.1g,每天1次，口服，逐渐加量，达到有效剂量后长期维持用药，2个月后情况稳定。,病案分析,1.临床如何根据癫痫发作的类型选择治疗药物？大发作的首选药物为苯妥
20、因钠，苯巴比妥，可选药物为卡马西平、丙戊酸钠、扑痫酮、地西泮。癫痫持续状态的首选药物为地西泮，可选药物为苯妥因钠，苯巴比妥。失神性小发作可选药物：乙琥胺、丙戊酸纳、氯硝西泮、拉莫三嗪。精神运动性发作首选药物：卡马西平。可选药物为：苯妥因钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁。局限发作可选药物为：苯妥因钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁。,思考题,参考答案：,2.苯妥英钠的药理作用与临床应用。,（1）药理作用：此药对皮层运动区有高度选择性抑制作用，能作用于癫痫放电灶周围的正常脑细胞。苯妥英钠降低强直刺激后增强（PTP）。高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强GABA的作用，使Cl-内流增加而出现超极化，也可抑制异常高频放电的发生和扩散。（2）临床应用：主要用于癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作、自主神经性发作，对肌阵挛发作效果较差，对小发作无效，静脉注射可治疗癫痫持续状态。治疗中枢疼痛综合征 中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。可用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常和对利多卡因无效的心律失常。,参考答案：,
