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1、特殊类型的糖尿病与处理（三）,第三军医大学 西南医院内分泌科,胰源性糖尿病胰腺纤维钙化性糖尿病爆发性I型糖尿病,特殊类型糖尿病,一.细胞功能的基因缺陷-单基因突变,1.青年人中成年发病型糖尿病 MODY 2.线粒体基因突变 tRNA亮氨酸基因中3243位点的突变 伴性遗传,线粒体基因突变糖尿病,最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上，引起了A到G的转换，影响胰岛B细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。其临床特点为：（1）母系遗传，即家族内女性患者的子女均可能得病，而男性患者的子女均不得病。（2）发病早，B细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；患者消瘦并多数终需胰岛素治
2、疗。（3）常伴神经性耳聋，或伴其他神经、肌肉损害表现及血乳酸增高。,二.胰岛素作用的基因缺陷（1）A型胰岛素抵抗（2）矮妖精貌综合征（3）Rabson-Mendenhall综合征（4）脂肪萎缩性糖尿病三.胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、纤维钙化性胰腺病等,四.内分泌腺病：,肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等,调节血糖的激素：,血糖调节相关的激素,如果，如果，糖尿病就发生了,降糖激素胰岛素,升糖激素皮质醇、甲状腺素、生长激素肾上腺素、胰高糖素,产生减少、作用降低,产生过多、作用增强,五.药物或化
3、学物诱导：吡甲硝苯脲（Vacor 杀鼠剂）、喷他眯、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、肾上腺素能受体激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、-干扰素等六.感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染、柯萨奇病毒及其他七.不常见的免疫介导性糖尿病：僵人综合征、抗胰岛素受体抗体、胰岛素自身免疫综合征。八.其他与糖尿病相关的遗传综合征：Down综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、Wolfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征等。,部分患者用糖皮质激素后可诱发或加
4、重糖尿病，常与种类、剂量和使用时间相关，多数患者停用后糖代谢可恢复正常。停药6-8周葡萄糖耐量试验重新评估 不管有无糖尿病，应用激素时均应监测血糖，及时调整降糖方案，首选胰岛素降糖。,类固醇性糖尿病临床特点,胰源性糖尿病,（慢性胰腺炎致糖尿病、囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)）,胰源性糖尿病,是一种继发性糖尿病，美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织归类为3C型糖尿病（T3cDM）。胰源性糖尿病是指由于胰腺外分泌功能疾病导致的糖尿病，如胰腺炎（急性、复发或任何原因引起的慢性胰腺炎）、胰腺切除术/创伤、肿瘤、囊性纤维化、血色素沉着症和纤维钙化性胰腺病。这些疾病当对胰腺(胰岛占1%）的损伤达到一定
5、程度时便会导致糖尿病的发生。,囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)是囊性纤维化(CF)患者最常见的并发症，CF患者中青少年发生率约20，成年患者为4050CFRD。并发CFRD对CF患者的肺功能和生存率都将产生不利的影响，且该风险在女性中尤其明显,囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)常无临床表现。在其他人群，非知晓糖尿病的主要后果是大血管和微血管病变。在CF患者中，糖尿病对营养和肺部的影响引起了更多关注。CFRD与体重下降、蛋白质分解、肺功能下降及死亡率增加相关CF患者在急性肺部病变加重需要静脉抗生素和或全身糖皮质激素治疗。在此时应监测FPG以筛查CFRD,西方人群中T3cDM约占所有糖尿病患者的5%
6、10%，主要是由慢性胰腺炎导致。尽管数据有限，T3cDM患者可能存在与T1DM和T2DM患者相似的微血管和大血管并发症风险。因此，这些患者的监测应依据T1DM和T2DM患者的监测指南。,诊断标准,Ewald and Bretzel提出的T3cDM的诊断标准应包括：1、胰腺外分泌功能不全的存在；2、胰腺病理证据；3、排除1型糖尿病的存在。其他表现可进一步提供支持诊断，如胰多肽（PP）对混合营养摄入反应的缺失。,病理生理学,胰腺的损伤会从不同水平破坏营养物质的消化、吸收及利用。内分泌功能障碍表现为胰岛素、胰高血糖素、胰多肽PP和肠促胰岛素的缺乏。通常情况下，一定程度的外分泌功能障碍与消化不良、营养
7、吸收不良并存。,T3cDM的发病机制最终是胰岛素分泌的减少；肝脏和外周组织对胰岛素敏感性下降。胰高血糖素的分泌调节受损、儿茶酚胺反应迟钝和肝脏糖异生激活受损可导致伴有低血糖反应的血糖不稳的发生。,有两类文件可作为T3cDM糖尿病管理的参考:对于慢性胰腺炎，相关建议可遵循胃肠病学家、内分泌学家、外科医生有关胰腺炎及其并发症的管理共识。对于囊性纤维化患者，ADA立场声明可作为囊性纤维化相关糖尿病临床护理指南的一部分。,血糖控制目前ADA糖尿病护理标准并未提出T3cDM具体的血糖目标值。因此，正如T1DM 和T2DM，可使血糖主要目标达到并保持在7%的水平以减少慢性并发症风险。不过应避免低血糖的发生
8、，血糖可轻度高于正常水平以改善生活质量。生活方式的改变强烈推荐减少可导致慢性胰腺炎发生的生活方式（如戒烟和戒酒），因为这会潜在降低胰腺炎症和纤维化风险。戒酒对于糖尿病的管理同样有益，因为酒精可急性抑制肝葡萄糖生产并造成低血糖的发生，尤其是在胰岛素治疗的背景下。与T3cDM相关的囊性纤维化指南推荐每周至少150分钟的中等强度的有氧运动对疾病有益。,营养对于慢性胰腺炎相关糖尿病，营养不良、脂肪泻的预防/治疗及相关症状的控制、减少餐后高血糖可作为医学营养治疗的主要目标。应鼓励患者食用富含可溶性纤维和低脂食物。在胰腺外分泌功能不全的情况下（任何程度），可处方口服酶替代治疗。对脂肪的消化和营养吸收尤为重
9、要，因此有助于控制腹泻、预防脂溶性维生素的缺乏，最重要的是保持肠内激素的分泌从而改善糖耐量。慢性胰腺炎患者常表现出维生素D的缺乏，即使患者外分泌功能正常。而这些患者的骨质疏松症发生频率达到34%，约为对照组的3倍。,对于囊性纤维化相关的T3cDM同样应将良好的营养性状态和正常血糖水平作为主要管理目标。患者应该平衡饮食，可常规补充脂溶性维生素。与其他类型糖尿病不同的是可无盐和蛋白质的限制。,降糖药目前尚无治疗T3cDM共同实践指南。尽管T3cDM为继发性糖尿病中的一种，但病理生理机制不同。因此对于不同患者应个性化治疗。对于伴有轻度高血糖（HbA1c8%）的慢性胰腺炎相关糖尿病患者，口服降糖药可能
10、比较恰当。对于合并胰岛素抵抗的案例可考虑应用二甲双胍（降糖抗肿瘤）、胰岛素增敏剂。胰岛素促分泌剂（磺脲类和格列奈类）增加恶性肿瘤的风险并可造成低血糖，如果应用可考虑首选短效药物。对于囊性纤维化相关的T3cDM，不推荐口服降糖药，因为在改善营养和代谢结局上不如胰岛素。,基于肠促胰素治疗（如GLP-1类似物和DPP-4抑制剂）可增强胰岛素的分泌，由于可导致药物性胰腺炎因此不适合伴有T3cDM的慢性胰腺炎患者。此外，GLP-1类似物已被证明可降低食欲和食物摄入量从而导致体重减轻，因此也不适合这类患者。目前尚无钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂?在T3cDM患者中的应用数据。尽管这类药物在T2DM管理中似乎
11、有效且不会造成低血糖，但主要副作用为体重下降，这对T3cDM的管理不必要。,胰岛素治疗,胰岛素会增加恶性肿瘤（胰腺癌6.49倍）风险。但是大部分T3cDM患者主要内分泌缺陷为胰岛素缺乏，因此糖化血红蛋白8.5%者胰岛素治疗是首选治疗。胰岛素也是囊性纤维化相关T3cDM的治疗选择。在这种疾病胰岛素的使用可改善肺功能结局、营养状况、血糖水平及降低死亡率。胰岛素也可用于其他形式的T3cDM，尤其是纠正慢性重病或住院患者及严重营养不良的患者（对这类患者胰岛素的合成代谢影响特别有益）的高血糖。,全胰切除术与自体胰岛移植为治疗复发性急性和慢性胰腺炎或胰腺癌的风险较高患者的严重并发症（疼痛）可选择手术治疗。
12、但手术治疗并不推荐为T3cDM一项预防或治疗策略，尽管可增加良好血糖控制机会。由于手术纳入标准存在局限性，因此受益人数很少。T3cDM管理应注意平衡最佳血糖水平以减少慢性并发症的风险，同时避免低血糖的发生。但同时应解决营养不良和胃肠道症状的干扰以提高患者生活质量。,胰腺纤维钙化性DM（FCPD）,胰腺纤维钙化性DM（FCPD）是一种非酒精性的慢性胰腺钙化引起的DM，营养不良相关性DM的一个亚型。一般仅发生于热带国家。营养不良相关性DM可分为两个亚型 胰腺纤维钙化性DM（fibrocalculous pancreatic diabetes,FCPD）蛋白质缺乏胰腺性DM（protein defi
13、cient pancreatic diabetes,PDPD）。,FCPD有家族聚集现象。从遗传角度来讲，可能与HLA的某些位点有关。Sanjeeri等报道FCPD与HLA-DQ9相关；Abdulkadir亦报道，患者HLA-DR3表达增加，而HLA-DR2、DQW1、DQW6表达下降。环境因素也是FCPD发病的因素之一，可能与蛋白质-能量营养不良和木薯类主食有关。,FCPD患者的病理学改变主要在胰腺，胰腺腺体缩小，外形不规则，有腺体的萎缩和纤维化，胰腺导管扩张、变薄，在胰总管和其分枝常常可见多发性结石。结石中含铁、铬、镍较高，周围有碳酸钙包绕。光镜下可见胰腺腺泡严重萎缩，周围有纤维组织增生，
14、导管周围纤维化是FCPD的特征性改变。,FCPD病人多来源于贫困人群，男性与女性的发病比例为2：1，好发于年青人，60%在30岁以前发病，93%在40岁以前发病，但印度有报道31%的患者在30岁以后发病。病人常有重度蛋白质-能量营养不良，表现为肌肉萎缩、眼球下陷、双侧腮腺无痛性肿大和腹水，并且可有多种维生素缺乏，皮肤感染较常见。,典型的FCPD常有腹痛、胰腺结石和DM，此阶段往往易误诊为消化性溃疡、阑尾炎、阿米巴病甚至癔病 B超可以确定结石的部位，并发现其他特殊的改变如导管扩张、腺体外形不规则和胰腺实质光点增强CT也可以见到相同的改变。内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）有助于观察胰腺导管病变，常
15、表现为导管壁变薄、管腔扩张。,FCPD的高血糖状态往往很严重，血糖水平常为1520mmol/L。大部分病人无酮症，可能是由于FCPD患者脂肪少而存在酮症抵抗。FCPD患者C-肽基值和峰值均较低，多0.8ng/ml，但高于IDDM。提示其仍有一定量的内源性胰岛素分泌，也是酮体抵抗的原因之一。FCPD胰岛素抵抗程度小于T2DM。FCPD很少发生DM微血管并发症，即使有也较轻。,诊断标准,FCPD的诊断标准是：DM、胰腺结石和腹痛。然而本病有很大的异质性，个体的糖耐量可以从仅有轻度损害到严重的高血糖，偶尔可以发生酮症。C肽水平也变化不一。在尼日利亚的有90%表现为依赖胰岛素，6%不依赖胰岛素。10%
16、病人没有胰腺结石，,治 疗,约80%的FCPD病人需要用胰岛素控制高血糖，少数病人用磺脲类药物治疗有效，很少患者单用饮食治疗即可。治疗反应与患者的C-肽水平有关，很少有胰岛素抵抗存在。如果腹痛非常严重或难以消除，可采取手术治疗，行胰腺导管括约肌切开术。,爆发性I型糖尿病,暴发性型糖尿病,概 述,是一种最近发现的T1DM,进展非常迅速而得名。临床特征包括:多有前驱症状类似普通感冒或胃肠道不适,后高血糖症状持续4天左右,很少超过1周,进而迅速出现高血糖和酮症酸中毒,如治疗不适当或及时,严重者可致死亡。糖化血红蛋白水平一般正常,C-肽的水平较低,不易测到。胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体滴度很低。血
17、清胰酶水平多升高日本人群中报道较多,患者,男37岁,发热咽痛口渴1周,恶心呕吐3天,近一周明显口渴多饮多尿体重下降4kg体格检查:嗜睡,体温37.6,心率102次/分,呼吸频率23次/分,血压100/65,双肺呼吸音粗,未闻及罗音,剑突下轻压痛,无肌卫和反跳痛,病理征(-)辅助检查:WBC13.6*109 N84.3%随机血糖36.2mmol/l,血钾2.92mmol/l，查血淀粉酶78U/L,尿淀粉酶821U/L,胰腺B超无异常.,病例介绍,入院诊断:1型糖尿病糖尿病酮症酸中毒治疗：立即给予补液，小剂量胰岛素静脉输注，补钾，纠正酸中毒，第天病情稳定，血糖平稳，尿酮体血糖平稳后给予肽释放试验m
18、in 0.02nmol/l 30min0.14nmol/l 60min 0.17nmol/l 120min 0.16 nmol/l IAA ICA GAD-ab 均为阴性，糖化血红蛋白6.7出院诊断：暴发性型糖尿病,病例介绍,暴发性型糖尿病是型糖尿病亚型，由日本学者Imagawa首先提出，根据年糖尿病分型标准，暂归为特发性型糖尿病型,发病机制,病毒感染 糖尿病起病前有前驱感染症状遗传易感性 HLA-DQ DR 可能与暴发性1型糖尿病遗传易感性有关,与经典IA型有着不同的易感位点与妊娠的关系 妊娠中晚期或分娩后2周是暴发性1型糖尿病的高峰期,这部分患者的转归与妊娠糖尿病有不同的地方,暴发性1型糖
19、尿病是永久性糖尿病,胰岛功能不可逆转,必须使用胰岛素控制血糖自身免疫 免疫机制是否参与暴发性糖尿病的发病仍有争议,诊断要点,前驱感染症状，大多数患者于起病周前有上呼吸道和消化道感染症状三多一少症状明显，并在周内迅速发展为糖尿病酮症酸中毒一般血糖大于mmol/l，而糖化血红蛋白小于.胰岛分泌功能差，空腹-肽小于0.1nmol/l无自身免疫证据，均阴性伴胰腺外分泌受损，胰酶升高,临床特点发病前常有前驱症状,迅即出现高血糖症状,如口渴,多尿,多饮或体重减轻,此段时间不超过7天,平均1443.1天,远比1A型糖尿病短得多(36.425.1天)。最常见症状是口渴,占93.7%。前驱症状中,感冒症状占71
20、.7%,腹部症状占72.5%。感冒症状中,发热最常见占60.0%,其次喉咙痛占25.2%,咳嗽占12.0%。腹部症状中,最常见的有恶心,呕吐占65.4%,其次上腹部疼痛占39.2%,下腹痛占11.0%。部分出现意识障碍,从轻微嗜睡到深度昏迷等,约占一半(45.2%)病例。心肺骤停可发生在24小时内,心电图显示T波倒置,房颤等变化,可导致伤亡。有些病例与妊娠有关,发病大部分在孕晚期或才分娩后,胎儿预后极差。其特点为:腹部症状较轻,糖化血红蛋白(HbA1c)水平及动脉pH值较低,诊断标准,(1)高血糖症状出现7天内,很快发生糖尿病酮症或酮症酸中毒,尿和/或血清酮体阳性或升高。(2)初诊时,血糖水平
21、16.0 mmol/L或288 mg/dL,且糖化血红蛋白8.5%。(3)尿C肽基础值0.3 ng/ml(0.10nmol/L),且胰高血糖素刺激后,尿C肽值0.5 ng/mL(0.17 nmol/L)。其他生化异常做为参考,实验室指标,代谢紊乱：起病血糖多大于30mmol/l，平均血糖44.4mmol/l，HBA1C低于8.5%胰岛功能极低：0.1nmol/l与IA糖尿病相比：酸中毒与电解质紊乱，PH7.125 低钠血症，低氯血症，高钾血症，ALT AST TG增高,鉴别诊断,IA型糖尿病：发病儿童或少年，胰岛素抗体阳性，HBA1C增高，体重指数低，可伴有其他自身免疫性疾病。青年人中的成年发
22、病型糖尿病(maturity onset diabetes mellitus in young,MODY)、线粒体基因突变糖尿病：胰岛自身抗体阴性，为B细胞功能遗传性缺陷，需基因突变检测来确诊急性胰腺炎：多伴有胆囊炎、暴饮暴食、饮酒，胰酶显著增高，有胰腺特征性该病，该病的胰岛功能可恢复,鉴别诊断-MODY,常染色体显性遗传三代或三代以上家族发病年龄25岁无酮症倾向5年内不需要胰岛素治疗,鉴别诊断-线粒体基因突变糖尿病,母系遗传发病早胰岛功能逐渐减退无酮症倾向多伴有神经性耳聋或其神经肌肉症状,疾病将迅速恶化,24时内有效治疗十分关键。如酮症酸中毒出现,应该立即开始静脉输注生理盐水和胰岛素,治疗原则与1A型糖尿病出现酮症酸中毒相同:补液,纠正水电解质和酸碱失衡,静脉胰岛素补充,防止感染和其他并发症。具体治疗因个体化。胰腺外分泌血清酶(胰淀粉酶,弹性酶-1和脂肪酶)升高一般需23周恢复正常,无需特殊处理。,治 疗,按照常规糖尿病酮症酸中毒处理，给予积极补液、胰岛素静脉滴注、纠正电解质及酸碱失衡、对症及支持治疗 急性期过后需胰岛素泵或强化治疗,预 后,胰岛功能比经典的1型患者更差起病急骤，代谢紊乱严重，预后凶险，且使用剂量明显高于1A型糖尿病患者，合并多器官损伤，发生糖尿病相关并发症的风险更高,谢 谢！,
