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1、第十六章 手性农药的合成,16.1 手性的概念 1874年随着碳原子四面体学说的提出，范特霍夫指出，如果一个碳原子上连有四个不同基团，这四个基团在碳原子周围可以有两种不同的排列形式，有两种不同的四面体空间构型，它们互为镜像，和左右手之间的关系一样，外形相似但不能重叠。,物质的分子和它的镜像不能重叠，这和我们的左、右手虽然很相象，但不能重叠，把物质的这种特征称为手性。具有手性的分子称为手性分子。,16.2 手性农药的发展及特点,手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的烟碱()是一种杀虫剂，早在1585年，英国就开始投放使用烟草，1700年，其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，Mayor在1904年
2、就确认了烟碱对映异构体毒性的差异。1910年，硫酸烟碱上市销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的鱼藤酮()也是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在1895年分离出鱼藤酮之前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用来防治蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有除虫菊素()。,上一页,到目前为止，除拟除虫菊酯外，还开发出了苯氧基类、芳氧苯氧丙酸酯类、环己二酮类、咪唑啉酮类除草剂，手性有机磷酸酯类杀虫剂，三唑类、吗啉类杀菌剂等重要的手性农药。在市售的近650个农药品种中，经证实有173个具光学活性，另外还有22个光学活性化合物被列入开发对象，但目前尚未商业化。光学活性农药占全球农药市场的30
3、.4，在以后的几年内这个百分比还会不断增长。商业价值重要的手性化合物见表16-1。,表16-1 商业价值重要的手性化合物,对映体(包括非对映异构体)与生物活性之间的关系归结如下四类:(1)一个对映体有活性，另一个对映体没有活性(即使有活性也极低)。如拟除虫菊酯类杀虫剂，对非环丙烷羧酸拟除虫菊酯来说，以酸部分(S)体，醇部分也是(S)体的绝对构型的对映体(2S,S)杀虫活性最强，而其对映体(2R,R)几乎没有活性。(2)二个对映体之间活性的差别并不大(在几倍至l0倍以内)。如绝对构型(S)体的保松噻较其对映体及外消旋体杀线虫活性高好几倍，但对小鼠的急性毒性却无有差别。杀菌剂甲霜灵的活性在体内(R
4、)-体较(S)-体要强310倍，而在体外要强1000倍之多。,(3)二个对映体几乎有同等活性。如杀菌剂三唑酮，因为分子中不对称中心是在羰基及三唑基的a位上，所以有人认为这就易于发生外消旋化而造成活性无差别。(4)对映体之间有本质上的生物活性差别。如三唑类农药的杀菌作用是抑制麦角甾醇生物合成，而其调节植物生长作用是抑制赤霉素的生物合成。16.3手性农药的意义 自然界中重要的有机物质，如能量代谢的基本物质：糖类化合物和组成核酸的核糖、脱氧核糖都是D型的；组成蛋白质、生物酶的基本单位-氨基酸都是L型的；组成细胞膜的磷脂具有L-3-甘油磷酸的立体构型，因此人们也必须从三维空间上了解农药分子的空间构型和
5、性能，了解生命过程中农药分子构型与受体间的关系，了解生化反应过程中农药分子构型与立体选性之间的关系。,酶是生命体内活的催化剂，生命体的生理生化反应都是受酶催化的。酶决定着各种各样生化反应的方向和速度，而酶的活性中心往往是有特定立体构型的，如果农药分子的空间构型刚好与靶标酶活性中心构型相吻合，就能表现出高活性。反之，则无效，甚至会产生毒副作用。现代农药的特点为，超高效：尽量减少药剂或其代谢物对环境的影响，施药量每亩在l克左右；选择性：施药仅对靶标有害生物有抑制作用，对非靶标生物是安全的；无公害：药剂在防治后迅速降解为无害物质，对人体、有益生物体、生态平衡等无不良影响。单一高活性手性体或不含无效手
6、性体的手性农药以低的剂量达到高的药效，减少了农药向自然界的投入，在避免药害的同时，节省了一半以上原料，满足了社会发展的要求，提高了经济效益。今后在农药的新登记及再登记时，对手征性化合物将要求提供各个对映体的生物试验资料。,另外，由于管理、知识产权、市场与效益等诸因素致使人们进行手性农药合成研究，采用单一异构体，或提高某种异构体的含量。16.4 手性农药的合成,手性农药的合成方法大致可以分为两类：一类是外消旋体的光学拆分法，另一类是直接制得所需的单一光学活性体法。第一种光学拆分法有下列几种方法：(1)优先结晶法；（2）非对映体法；(3)利用酶及微生物法；(4)用手征性高压液相直接分离，选择性取得
7、所需光学活性体的方法；(5)立体转换技术（差向异构技术）；第二种合成方法有下列几种方法：(1)以光学活性化合物（手性合成子）为起始原料的化学导向合成法；(2)不对称合成法；(3)利用酶微生物的代谢反应法。,1、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反应制取光学活性农药的方法 由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种方法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍生出来，带来天然的手性结构。如(S)-氨基丁酸为起始原料合成稻瘟酯的异构体。,2、不对称合成法 所谓不对称合成指的是，一个反应，其中底物分子整体中的手性单元由反应剂
8、以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构体。所说的反应剂可以是化学试剂、溶剂、催化剂或物理力（诸如圆偏振光）。,手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的应用。Novartis公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺和R-甲霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。用38gIr(COD)Cl2催化剂前体和62g手性二茂铁配体，可在2h内将10t底物转化成S构型的中间体，e.e.值超过80，催化效率大于106，已经超过了生物酶。,用Rh(NBD)2BF4作为催化剂前体，Me-Duph
9、os作为手性配体，通过高选择性的催化氢化合成R-甲霜灵，e.e.值大于95，催化效率大于5104。,3、用酶、微生物的不对称合成法 酶是天然的手性催化剂，用于光学活性化合物的合成颇具应用潜力，原理基于：A.酶实际上是一个手性分子，和消旋化合物中的两个对映体以不同的速度进行反应，从而达到动力学拆分的目的；B.如果两个对映体以相同的速度进行反应，但酶对一个反应中心产生的构型是相同的，因而结果产生二个非对映体而被拆分；C.若一个底物为前手性的，它发生不对称反应而生成光学活性化合物。近十年来随着生物技术的发展，酶催化反应作为一种手段已愈来众多地用于有机合成，特别是不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合成，并应用于农药、医药和日化等领域。,消旋体氰醇在洋葱假单脆菌脂酶(PCL)催化下，发生对映体选择性酯交换反应生成S-构型的醋酸氰醇酯，S-醋酸氰醇酯在有机溶剂中，用脂酶催化脱乙酰基生成S-氰醇。产物光学纯度达到90，产率达到80。,
