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1、第八章 超敏反应（hypersensitivity）,超敏反应的概念,超敏反应是机体再次接触相同抗原时，发生的生理功能紊乱或组织细胞损伤。引起超敏反应的抗原称为变应原(allergen），变态反应（allergy）或过敏反应（anaphylaxis）常指超敏反应中的速发型，不宜与超敏反应一词混用。,超敏反应的四型,型即速发型超敏反应型即细胞毒型超敏反应型即免疫复合物型超敏反应即迟发型超敏反应前三者均由抗体介导，可经血清被动转移型由T细胞介导，可经淋巴细胞被动转移,第一节 型超敏反应,型超敏反应是常见的一类超敏反应，又称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity），可发
2、生于局部，也可发生于全身。特点：反应发生迅速，消退也迅速由IgE抗体介导，多种血管活性胺类物质参与反应以生理功能紊乱为主，无明显组织损伤有明显的个体差异和遗传倾向。分即刻相和迟发相。,一、发生机制,（一）参与成分1、变应原 引起型超敏反应的变应原多为水溶性小分子物质，分子量为10-40KD。吸入型变应原在低剂量时（5-10ng/天），如花粉颗粒、尘螨及其排泄物、真菌、动物皮屑或羽毛等，食物性变应原则在高剂量（10-100g/天）才诱发反应，如牛奶、鸡蛋、鱼、虾蟹等食物；化学药物与组织蛋白结合后变为变应原而诱发反应，如青霉素、链霉素、磺胺、水杨酸盐、麻醉药物、有机碘等。,Dust Mite,某些
3、药物或化学物质吸入性变应原食物变应原酶类物质,（一）变应原,2、IgE抗体,IgE由呼吸道、消化道黏膜固有层淋巴组织的浆细胞合成，变应原也经这些部位进入体内的，因此呼吸道和消化道是型超敏反应的好发部位。IgE的半衰期很短（2天），大多数人的血清IgE水平很低，但在特应性素质个体IgE水平升高。IgE具有很强的亲细胞性，与肥大细胞或嗜碱性细胞的IgE FcR1结合后，其半衰期延长，并使机体处于致敏状态IgE又称变应素,血清中含量最低可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力Fc受体（FcR）结合，引起型超敏反应FcR分布于巨噬细胞、B细胞、嗜酸粒细胞,IgE,3、效应细胞,肥大细胞和嗜碱粒细胞含组胺
4、并在静止状态下表达高亲和力IgE FcR1。前者存在于皮肤、呼吸道和消化道黏膜下结缔组织中，后者通常存在于血液循环，但在某些细胞因子作用下可进入局部组织。二者细胞浆中含有大量嗜碱粒细胞，当相应变应原与细胞表面的IgE特异性结合时，导致细胞脱颗粒，释放出组胺等生物活性介质。,肥大细胞静息及激活状态,嗜碱性粒细胞 与肥大细胞（Mast cell）功能相同 具有高亲和力的IgE Fc受体，参与速发型变态反应。,嗜酸性粒细胞（Eosinophil）参与吞噬作用 参与速发型超敏反应,释放大量致炎因子，参与迟发相反应，如白三烯、血小板活化因子等吞噬肥大细胞释放的颗粒，起负调节作用,4、生物活性介质,肥大细
5、胞和嗜碱粒细胞可释放多种生物活性介质。一类介质是预先合成并储存于颗粒中的，如组胺、激肽原酶、肝素、胰蛋白酶等；另一类介质是新合成的，如花生四烯酸、白三烯（leucotrience，LT）、前列腺素D2（prostaglandin D2,PGD2）以及IL-4等细胞因子。,（二）发生过程,型超敏反应的发生可分为致敏阶段和发敏阶段致敏阶段发敏阶段,二、型超敏的发生过程和机制,致敏阶段激发阶段效应阶段,致敏阶段：IgE与肥大细胞结合,（三）型超敏反应的遗传倾向,有明显的个体差异性，常发生在特应性（atopy）素质个体，特别是枯草热和哮喘患者。研究表明，单亲为特应质，子女有30%几率发生过敏症，双亲为
6、特应质，子女有50%的几率发生过敏症。,二、常见疾病,过敏性休克 1、药物过敏性休克，如青霉素 2、血清过敏性休克，动物血清及抗毒素等呼吸道过敏反应 1、支气管哮喘 2、变应性鼻炎消化道过敏反应皮肤过敏反应,Type-I hypersensitivity,The common allergy,Many organ are be affected by“allergy”,The nasohprynx,Rhinorrhea鼻液溢,Many organ are be affected by“allergy”,The nasohprynx,Nasal polyps鼻息肉,Many organ are
7、be affected by“allergy”,The nasohprynx,Tonsillitis扁桃腺炎,Many organ are be affected by“allergy”,The skin,Urticaria 风疹(hives)麻疹,Many organ are be affected by“allergy”,The skin,Eczema（湿疹）,Many organ are be affected by“allergy”,The eye,Conjunctivitis（结膜炎）,Hyposensitization,Many organ are be affected by“a
8、llergy”,The lungs,Asthma（哮喘）,Anaphylaxis can be fatal,三、防治原则,寻找变应原，避免再次接触脱敏疗法和减敏疗法,防治原则,变应原检测 可疑变应原稀释皮试脱敏治疗 1、异种免疫血清脱敏疗法2、特异性变应原脱敏疗法药物防治1、抑制生物活性介质合成和释放的药物2、生物活性介质拮抗药3、改善效应器官反应性的药物免疫新疗法,Skin test for allergy,皮肤试验：在皮内注射少量变应原，若机体处于致敏状态，皮下结缔组织中的致敏细胞脱颗粒，释放血管活性介质，20分钟内局部出现红肿，为阳性反应。,Skin test for allergy,L
9、aboratory tests for allergy,Total IgE:Competitive solid phase EIAOr allergen specific IgEUsing wells coated withthe allergen,检验总IgE含量,IgE levels in immediate hypersensitivity,Helminthic(worm)infections,Atopic diseasesallergic asthmaallergic eczemahay fever,Miscellaneous diseasesBronchopulmonary aspe
10、rgillosisIgE myeloma,Immunodeficiency hyper-IgE syndrome Wiscott-Aldrich syndrome,（三）治疗方法,抑制生物活性介质合成和释放的药物 色甘酸二钠、阿司匹林、肾上腺素等生物活性介质的拮抗剂 苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪等改善效应器官反应性的药物 肾上腺素、葡萄糖酸钙及维C免疫治疗 糖皮质激素,生物活性介质的拮抗剂:氯雷他定,第二节 型超敏反应,型超敏反应又称即细胞毒型，是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起细胞溶解或组织损伤的超敏反应,一、发生机制,（一）引起型超敏反应
11、的抗原 都存在于靶细胞膜上，或是靶细胞自身成分，或是外源性抗原吸附于靶细胞包括：ABO、Rh等血型抗原和HLA抗原；药物、微生物等外源性抗原吸附于靶细胞表面由微生物感染、药物等因素导致自身抗原的形成,（二）参与的抗体,针对上述抗原，机体产生的抗体主要是IgG和IgM。在型超敏反应中，IgM类抗体主要是ABO血型的天然抗体，而针对其他抗原的抗体则以IgG为主。,Type II hypersensitivity mechanism,Type II hypersensitivity induced by exogenous agents,补体介导的细胞溶解,Type II hypersensitiv
12、ityrole of neutrophils,（三）靶细胞损伤的机制,补体介导的细胞溶解吞噬作用ADCC,二、常见疾病,输血反应新生儿溶血症自身免疫性贫血性贫血药物过敏性血细胞减少肺-肾综合症甲状腺功能亢进,ABO血型不合,为国内导致新生儿溶血症的最常见的原因。致病的前提：1母亲是O型血 父亲是A或B型血 新生儿为A或B型血2母亲体内的游离抗体透过胎盘进入胎儿体内一般发生的时机：多为第二胎时发生溶血症，或母亲之前做过人工流产，或曾出现过先兆流产。致病的原因：在生产或流产过程中，胎儿的血液与母亲的血液接触，胎儿血液中的抗体刺激母亲的血液，使其产生大量游离抗体，透过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿的红细
13、胞，使其发生溶血。治疗的方法：根据溶血症状的不同，选择不同的治疗方法。严重时可进行换血。,Rh血型不符,1母亲Rh血型为阴性 新生儿Rh血型为阳性（父亲的Rh血型为阳性）2母亲体内的游离抗体透过胎盘进入胎儿体内一般发生的时机：95%的中国人Rh血型为阳性，而1520%的白种人Rh血型为阴性，因此这种溶血多发生在混血儿身上，尤其是母亲为白种人的混血儿。以第二胎居多。另外，我国的少数民族当中也有一部分人的Rh血型为阴性，如维吾尔族等致病的原因：在生产或流产过程中，胎儿的血液与母亲的血液接触，胎儿血液中的抗体刺激母亲的血液，使其产生大量游离抗体，透过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿的红细胞，使其发生溶血。
14、治疗方法：可寻找与新生儿Rh血型配型完全相同的人进行输血。,第三节 型超敏反应,又称免疫复合物型（immune complex type），是由可溶性免疫复合物沉积于毛细血管基底膜，通过激活补体以及在血小板、肥大细胞、嗜碱粒细胞的参与下，引起以充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症反应和组织损伤,一、发生机制,（一）免疫复合物的形成 型超敏反应中的抗原为游离存在的可溶性抗原，抗体为IgG、IgM、IgA，二者结合形成免疫复合物（IC）。在正常情况下，IC可在补体的参与下经调理作用被吞噬，或与红细胞上的CR1结合，由红细胞将其运送至肝脏、脾脏后被吞噬细胞吞噬清理。大分子IC活化补体和结合
15、红细胞的能力强，可在数分钟内被运送至脾脏清除。低亲和力抗体与抗原的结合力弱，易形成中等大小分子的IC，这类IC不易被清除并能在循环中长期存留，在一定条件下沉积于血管基底膜。,（二）免疫复合物的沉积,血管通透性增高解剖学和血流动力学等因素影响免疫复合物正常清除率的因素,（三）组织损伤,血管活性胺类物质 导致血管通透性增加中性粒细胞 在炎症介质共同作用下，大量在局部聚集引起血管及其周围验证血小板 存进IC进一步沉积，形成微血栓,Type III hypersensitivity mechanism,二、常见疾病,型超敏反应引起的疾病见于几种情况：持续性感染：麻风、疟疾、登革热、病毒性肝炎等有持续性
16、低剂量抗原释放，抗体应答弱自身免疫病：如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮时，补体、吞噬细胞和红细胞不能有效清除IC反复性接触吸入性抗原：如农民肺患者因吸入霉菌或鸽粪而引起间质性肺炎,（一）局部免疫复合物病,试验性局部免疫复合物病（Arthus反应）给家兔多次皮下注射马血清人类局部免疫复合物病 糖尿病患者长期多次注射胰岛素所导致,Arthus reaction,Arthus A reactionType-II,Weal&flare reactionType-I,（二）全身免疫复合物病,血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎,Serum sickness,Systemic lupus erythe
17、matosus,Systemic lupus erythematosus,盘状红斑狼疮,系统性红斑狼疮,其突出的临床表现为反复发作的对称性的多发性小关节炎，以手、腕、足等关节最常受累；早期呈现红、肿、热、痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的强硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎缩，是一种致残率较高的疾病。,类风湿性关节炎,第四节 型超敏反应,型超敏反应又称迟发型超敏反应（delayed hypersensitivity），是由效应T细胞再次接触相同抗原后引起以单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症性病理损伤。其特点是：反应发生迟缓，一般再次接触抗原后48-72小时出现；抗体和补体不参与反应由炎症性
18、细胞因子引起的以单个核细胞浸润为主的炎症,一、发生机制,型超敏反应与细胞免疫的发生机制基本一致，是同一过程的两个方面，后者表现为保护性免疫，而前者出现免疫病理损伤。诱发型超敏反应的抗原主要由细胞内寄生的细菌、病毒、细胞抗原（如肿瘤抗原、移植抗原）和某些化学物质等,（一）效应T细胞和记忆T细胞的产生,进入体内的抗原经APC加工处理，并提呈给T细胞，使T细胞活化。活化的T细胞在IL-2、IL-12、IFN-等细胞因子的作用下，大部分增值分化为效应T细胞，即CD4+Th1和CD8+CTL,部分T细胞中途停止分化，成为静止的记忆T细胞。该过程为致敏阶段，约需10-14天。,（二）效应T细胞引起炎症反应
19、和细胞毒作用,抗原致敏的T细胞或抗原特异性记忆T细胞再次接触相同抗原，迅速分化为效应T细胞，48-72小时出现炎症反应，此为激发阶段。1.CD4Th1细胞 该细胞接触抗原后释放IFN-，使巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞释放的TNF-、IF-1为重要炎症介质，可促进血管内皮粘附分子的表达，有利于血液中的单核细胞、淋巴细胞进入抗原存在局部，加重炎症反应。巨噬细胞在局部释放的溶酶体酶类导致细胞损伤,效应阶段再次接触抗原Th1细胞的作用-分泌IL-2、IFN-、TNF、GM-CSF等细胞因子，吸引单核细胞、淋巴细胞浸润，活化单核巨噬细胞，产生炎症反应Tc细胞的作用-通过穿孔素、颗粒酶等导致靶细胞的裂解或
20、凋亡,（二）效应T细胞引起炎症反应和细胞毒作用,2.CTL介导的细胞毒作用 CTL与靶细胞表面相应抗原结合，通过释放穿孔素、颗粒酶等介质导致靶细胞的溶解破坏,（三）接触型迟发超敏反应的特征,其发生机制出上述共性外，还有以下特征：引起该型超敏反应的物质多为半抗原（如镍盐、铬酸盐、橡胶促进剂等），分子量小于1KD，能穿过表皮与体内蛋白结合而成完全抗原；通过皮肤朗格汉斯细胞完成抗原提呈，而皮肤角质细胞产生的多种细胞因子也发挥重要作用，如TNF-、IF-3能活化朗格汉斯细胞，促进其向淋巴结移行，并促进其表达MHC-类分子，增强抗原提呈作用；48-72小时后，因抑制性介质（如前列腺素E）和抑制性细胞因子（如TGF-，IL-10）参与调节，炎症逐渐缓解。,二、常见疾病,型超敏反应的常见疾病可分为三种类型：1.接触型超敏反应2.结核菌素型超敏反应3.肉芽肿型超敏反应,慢性肉芽肿病（CGD）,Type IV hypersensitivitythe three forms,肉芽肿,结核菌素反应,一、各型超敏反应的特征比较,二、各型超敏反应与疾病发生发展的关系,患者时常多种超敏反应共存，以某一型为主药物引起的超敏反应十分常见,本章复习题,超敏反应 Arthus反应简述型超敏反应的特点简述型超敏反应的特点,
