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1、肝炎病毒,肝炎病毒的定义,指以侵犯人类肝细胞为主，只引起肝炎的病毒,肝炎病毒的类型,病毒 病毒科 核酸类型 传播方式HAV 小RNA病毒 正单链RNA 粪-口HBV 嗜肝DNA病毒 双链DNA 输血HCV 黄病毒 正单链RNA 输血HDV 负单链RNA 输血HEV 杯状病毒 正单链RNA 粪-口HFV 粪-口HGV 黄病毒 正单链RNA 输血TTV 细小病毒 负单链DNA 输血,肝炎病毒的传播方式,1、粪-口：HAV、HEV、HFV（流行性）2、输血、垂直：HBV、HCV、HDV、HGV、TTV（散发性）,乙型肝炎病毒,乙型肝炎病毒的生物学特性,HBV形态与结构基因结构与复制方式抗原组成细胞培
2、养与动物模型抵抗力,乙 肝,HBV属 嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,1.HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,HBV的小球形颗粒,主要存在形式,HBV的管形颗粒,串联的小球形颗粒,HBV的小球形颗粒,HBV的管形颗粒,空心汤团,Dane颗粒形态（完整的病毒，具有传染性）,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,大球形颗粒（Dane）：直径42 nm,Dane颗粒,双层外壳,核 心,外衣壳：相当于一般病毒包膜,内衣壳：相当于一般病毒核衣壳
3、,双股未闭合DNA,DNA多聚酶,2、HBV的基因组结构,3.2Kb 双股环状未闭合DNA，长链（L）为负链，短链（S）为正链负链（L）含有4个开放读码框架（ORF）即P、S、C、X,C 区,X 区,S 区,P 区,乙型肝炎病毒基因结构模式,正链,负链,重复序列,S区：有S基因,前S1基因和前S2基因,分别编码HBV的 外衣壳蛋白(HBsAg,Pre S1和Pre S2抗原)C区:有C基因和前-C基因,分别编码HBV的HBcAg、HBeAg.P区:最长,编码DNA多聚酶X区:编码HBxAg,可反式激活一些细胞的癌基因及 病毒基因,可能与肝癌的发生发展有关,HBV的复制方式很特殊,在复制过程中有
4、逆转录过程,与逆转录病毒相似,逆转录后的DNA可整合至靶细胞的染色体,HBV的复制,超螺旋DNA,转录,2.1kbRNA,3.5kbRNA,转译外衣壳蛋白,转译内衣壳蛋白及子代DNA,逆转录,复制,逆转录的DNA可整合至细胞染色体,HBV复制周期示意图,S基因可通过2.1kbRNA为信使RNA而转译HBsAg,故在部分HBV感染者中,虽无病毒复制,但长期产生HBsAg,3、HBV的抗原组成,表面抗原 HBsAg外衣壳抗原 前S1抗原 前S2抗原内衣壳抗原 核心抗原 HBcAg e抗原 HBeAg,（1）表面抗原 HBsAg,存在于三型颗粒中分亚型（a,d/y,w/r,adr）是HBV感染的主要
5、标志具有免疫原性，产生抗-HBs：中和抗体具有保护力：是乙肝恢复标志Pre S1、Pre S2及抗-Pre S1和抗-Pre S2,乙 肝,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,HBsAg,乙 肝,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进
6、入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全,抗-HBs,（2）e抗原 HBeAg,HBeAg为可溶性蛋白质，仅存在于Dane颗粒中由前C和C基因共同编码产生可游离存在于血液中为病毒复制及强传染性的指标产生抗HBe，具有一定保护力（前C基因变异者除外）,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率为92%左右,乙 肝,HBeAg是前C和C基因共同编码产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C/C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-H
7、Be的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,乙 肝,PreC,C区,HBcAg,HBeAg,PreC区的变异使不能转译出HBeAg，而出现HBeAg（-），抗-HBe(+)的HBV DNA(+)患者,（3）核心抗原 HBcAg,仅存在于Dane颗粒核心结构的表面不易在血液中检出是蛋白质，抗原性强，刺激机体产生抗HBc非中和抗体，无保护力 表明病毒在复制，血清具有传染性,抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“
8、有过”HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月,HBV DNA,是病毒复制和有传染性的最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,乙 肝,介绍三个概念：,“两对半”,血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe,“转 阴”,常用指标：血清HBeAg抗原抗体转换率 HBV DNA 阴转率,乙 肝,4.HBV的组织培养和动物模型,HBV人工培养尚未成功用分子生物学技术的细胞培
9、养成功：HBV DNA导入肝癌细胞/S基因转染制备疫苗,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型：土拨鼠肝炎病毒（WHBV）、鸭肝炎病毒（DHBV）,5、抵抗力,1、100。C 10min、0.5%过氧乙酸灭活2、耐干燥、紫外线、低温,乙型肝炎病毒的致病性与免疫性,一、传播方式二、所致疾病三、致病机制四、免疫性,传播方式,1、输血传播2、性接触传播3、垂直传播4、口-口传播（唾液检测HBV-DNA）,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能
10、,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,乙 肝,易感人群,（1）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁,高发病区：48岁,（2）男女感染率相近，但发病者男多于女,（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全,所致疾病,急性肝炎爆发型肝炎慢性肝炎,HBV的致病机制,病毒致机体免疫应答低下：易形成HBsAg无症状携带 病毒变异：前C和C基因变异逃逸免疫细胞介导的免疫损伤：为主免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原诱导,免疫病理损伤,乙 肝,临
11、床特点,1.潜伏期：26个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,2.临床类型：,乙 肝,慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化,预 后,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,乙型肝炎的特点,我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝,急性HBV感染 急性乙型肝炎 急性及亚急性 死亡 重型肝炎,慢性HBV携带者 慢
12、性乙型肝炎,痊愈或迁延不愈慢性重型肝炎 死亡肝硬化 肝癌,隐性感染,65%,25%,痊愈,90%,1%,50%,10%,25%,1%,70%,1020%,15%,免疫性,1、保护性免疫 抗HBsAg抗体主要中和抗体 针对HBeAg的细胞免疫是清除病毒的主要机制2、免疫损伤 针对HBsAg、HBcAg、HBeAg的细胞免疫造成肝细胞损伤 抗HBsAg抗体可致免疫复合物损伤,HBV与原发性肝癌,流行病学方面：携带者高于正常人217倍血清学检查：肝癌HBV检出率高动物模型：土拨鼠病毒分子结构：肝癌患者有整合DNA,HBV与原发性肝癌有明显相关性,乙型肝炎病毒感染的诊断与防治,一、微生物学检查二、防治
13、,标本类型：血清检测方法：血清学诊断：“两对半”测定 病毒核酸测定,微生物学检查,乙肝“二对半”及HBV DNA的 检测及意义,HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc,乙肝“二对半”,HBV DNA,发现无症状携带者献血员筛选必检指标,HBsAg,乙型肝炎抗原、抗体检测结果的分析,HBsAg（+）：急、慢性肝炎及无症状携带者，有传染性，如伴有HBeAg（+），表示病毒复制，则有很强传染性,抗-HBs（+）：感染已恢复或痊愈，效价高预后更好，抗-HBe（+）表机体已获一定的免疫力抗-HBc IgM常提示HBV处于复制状态,病毒抗原抗体系统检测结果分析,新生儿和儿童接种 高危人群接种 意
14、外受染者接种,防治原则,控制传染源，切断传播途径加强血制品检测，严格筛选献血员预防医源性传播人工自动免疫：疫苗（血源性、基因工程)人工被动免疫：紧急预防高效价人血清免疫球蛋白（HBIg）,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,本章小结,1、目前已发现的肝炎病毒的种类2、HAV的特性、致病性与免疫性3、HBV的特性、致病性与免疫性，血清学 诊断指标的临床意义,
