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1、新生儿败血症,Kris Sekar,博士儿科教授OU健康科学中心美国俄克拉荷马州俄克拉荷马城2014年10月中国,新生儿败血症,在发展中国家，很多因素都可致新生儿死亡。有20%的新生儿可发展成新生儿败血症，1%的新生儿由败血症导致死亡。在印度，全身感染的发生率是3%,其中败血症占75%，肺炎占25%NNP Network,2005,败血症的分类,早发性败血症（24小时经分娩过程中阴检查阴道超过3次产程延长、难产需借助助产器围生期窒息（Apgar评分4时1分）或难以复苏）(出现3项进行治疗，2-项进行筛查),Aggarwal et al.India j Pediatr.2001;68:1143-
2、7,新生儿败血症分类,晚发性败血症（72小时）通常是医院或社区感染危险因素:NICU 住院较差的卫生条件低出生体重儿脐带护理较差早产儿奶瓶喂养有创性操作浅表感染（皮肤脓疱疹、脐部败血症）机械通气呛奶,早、晚发败血症,NeoReviews,Vol.11,No.8,August 2010,对体重2000g的新生儿分娩时使用抗生素预防各种原因引起早发性败血症的危险因素,Puopolo,K.,NeoReviews 2008,9;571-e579,IAP缺失的早发性GBS败血症的危险因素,Puopolo,K.,NeoReviews 2008,9;571-e579,Puopolo,K.,NeoReview
3、s 2008,9;571-e579,微生物引起的新生儿早发性败血症,微生物引起极低出生体重新生儿早期败血症,Puopolo,K.,NeoReviews 2008,9;571-e579,“早期”病原体(第一周),肠道病毒B族链球菌(GBS)以前活产儿的发病率是4-6/1000(0.4%)现在通过产前筛查指南指导发病率0.1%大肠杆菌每隔几年与GBS反复交替出现为败血症最常见原因革兰氏阴性杆菌（尤其尿道菌群）不常见的 沙门氏菌感染单核细胞增生的李斯特菌单纯疱疹,“晚期”病原体(1-2 周),GBS 或A族链球菌尿中的肠球菌单纯疱疹病毒肠道病毒，呼吸道合胞病毒，流感,社区获得性（4-6周）,肺炎球菌
4、脑膜炎双球菌A组-溶血性链球菌（GABHS）流感嗜血杆菌(HIB)不是一个明确的菌群,新生儿败血症,院内感染-肺炎克雷伯菌(32.5%)-金黄色葡萄球菌(13.6%)院外感染-肺炎克雷伯氏(27.5%)-金黄色葡萄球菌(38%)Sankar et al.Indian j Pediatr.2008;75:261-6,新生儿败血症发病率,EOS的发病率是1-2/1000活产儿.极低出生体重儿的发病率是其10倍分娩时抗生素预防性应用使早期GBS发病率由1.7/1000（1993）到0.34/1000（2005）降低了80%。平均死亡率2.6%，极低体重儿死亡率35%。ESO感染后存活着大多可能有脑膜
5、炎、低氧血症、感染性休克、PPHN等严重的神经系统后遗症。,Puopolo KM.NeoReviews 2008;9:e571-579,新生儿败血症,败血症肺炎脑膜炎关节炎骨髓炎尿路感染,新生儿败血症的定义,以下任意一条都可能是败血症：-产妇发烧或羊水重度污染-胎膜早破(24 h)或胃液检测见有形物(5 hpf)-败血症筛选阳性(任意两项)-总白细胞计数(0.2)-总白细胞计数 1mg/dl,微血沉 10mm/h-肺炎的影像学证据,新生儿败血症的定义,培养（+）的败血症-从血液中分离出病原体 脑脊液,尿液或脓液 72 小时尸检提供败血症病理证据,NNF,India,症状/体征,体温波动发热低体
6、温声调或行为低声吮吸差哭声尖直哭声弱激惹,皮肤灌注差紫绀发花苍白瘀斑不明原因黄疸,大多数本身意义并不意味着什么，具备两三项即可诊断,症状/体征,喂养问题呕吐腹泻腹胀低血糖或高血糖,心肺呼吸急促吸凹征心动过速出生最初几天心动过缓低血压低氧分压,征兆/症状,囟门凹陷囟门膨隆或搏动颈部僵直不能活动婴儿看起来很好，但有菌血症呈现出“冷”表现,临床症状和发病率,在印度研究发现任何两个以上症状都可以100%确诊为败血症且超过90%的死亡率。,吸吮减弱哭声弱四肢冷呕吐哭声低胸廓凹陷,PIDJ,2005,新生儿败血症,血培养(1ml 取血)使用BACTEC或BACT/ALERT系统在24小时可以检测病原增长
7、白细胞总数(0.2CRP 1mg/dl 或 微血沉 15mm/hLP(脑膜炎的发病率 0.3-3%)EOS在血培养（+）或败血症的症状存在时 具备腰穿（LP）指征在 LOS,应该在所有新生儿使用抗生素前完成腰穿,新生儿败血症,存在下列情况时不能进行腰穿:-检查发现产妇有高危因素而婴儿无症状-合并RDS的早产儿-重症及血流动力学不稳定的婴儿,新生儿脑脊液正常值,新生儿败血症检查,尿培养不作为72小时内婴儿败血症诊断的一部分在LOS做尿培养的尿应从耻骨联合上穿刺或置管获得。尿路感染诊断:在离心样品中白细胞数10/mm 在1ml标本中微生物数10耻骨上经膀胱穿刺的任何生物标本,新生儿败血症检查,呼吸
8、窘迫或呼吸暂停胸部病例的 X 片怀疑坏死性小肠结肠炎腹部 X 片,新生儿败血症 新的诊断测试,急性期反应物细胞表面标记物粒细胞集落刺激因子细胞因子分子遗传学细胞蛋白质组细胞因子芯片,急性期反应物,由肝脏产生的内源性肽，可以对感染或损伤立即产生反应C-反应蛋白Procalcitonin降钙素原Haptoglobin乳铁蛋白甲氨蝶呤Oromucosoid,人类C-反应蛋白与磷酸胆碱,五个相同亚基（原聚体）围绕一个中心孔,NeoReviews,2005;6:e508-515,什么是 CRP?,非固定-肺链球菌中提取出来的特定体细胞多糖组分 急性期反应物由五个相同的非糖基化多肽亚基蛋白组成.它是在肝细
9、胞中合成，通过白介素（IL）-6和IL-1-的在转录水平上调节 CRP确切功能尚不清楚CRP可激活补体，并且对吞噬细胞的功能有影响作用，并在宿主防御的第一道防线中发挥重要作用 CRP是在脂类代谢关键组成部分，并促进动脉粥样硬化和心肌梗塞的发病,血液中CRP的值,健康成年人:0.8mg/L新生儿:10mg/L刺激后4-6小时开始产生，36-48小时左右达到高峰生物半衰期为19小时，减少急性期刺激后每天可降低50%脑脊液中CRP测定值是不可靠的,败血症中的CRP浓度(敏感性、特异性、预测值）,在早、晚发型败血症中动态测定最佳临界值为10mg/dl（斯坦福大学）在所有败血症中30%的CRP浓度正常P
10、PV 培养证实早期败血症为 5%晚期败血症为34%已经证实CRP浓度较高与感染密切相关.早期和迟发性脓毒症阴性预测值三值均为最高(99.7 and 98.7)24小时获得两个CRP浓度均小于10mg/L，脓毒症不诊断。,Benitz et al.Pediatrics.1998;102:e41,C-反应蛋白浊度法测定率,NeoReviews,2005;6:e508-515,Light scattered isProportional to concentration of antigen,影响CRP的因素,分娩方式 胎龄 败血症微生物类型 粒细胞缺乏 手术 预防接种 严重的病毒感染（如：病毒、单
11、纯疱疹病毒、轮状病毒、流感病毒）,NeoReviews,2005;6:e508-515,降钙素原(PCT),PCT 由单核细胞和干细胞产生的降钙素前肽产生PCT在接触到细菌内毒素 4-6后开始升高在6-8小时达到高峰其半衰期为25-30小时高浓度的PCT发现在RDS、IDM 和血流动力学不稳定的婴儿PCT 值 2.3ng/ml 且 CRP 30mg/L 表示晚发性败血症发生可能性很大,细胞表面标志和粒细胞集落刺激因子,嗜中性粒细胞的CD11b和CD64是最有希望的标记物败血症培养中CD64敏感性占80%，特异性占79%.同样CD11b的敏感性占96-100%特异性占81-100%GSF,有骨髓
12、产生的调节作用可以促进败血症中性粒细胞增殖。浓度200pg/ml 敏感性为 95%、特异性为 99%.,败血症细胞因子,细胞因子通过介导结合到特定的细胞受体传感信号，以不同的靶细胞，在脓毒症的发病机制中发挥体细胞之间生物效应的的通信作用白细胞介素-6（单核吞噬细胞）被证明能增加在早期败血症发病，但灵敏度降低，在24-48个小时的浓度迅速下降而变成不可检测在24小时（IL-6的正常血浆浓度是10mg/mlIL6（早期敏感）与CRP（后期和特殊的），在最初的48小时的联合检测与单独标记相比提高了灵敏度,Mehr et al.pediatr Infec Dis J.2000;19:879-87,败血
13、症细胞因子,IL8 是促炎性因子（单核巨噬细胞）被认为是一种明确的标记敏感性为81-90%特异性为76-100%。IL8的复合体和(70pg/ml)和 CRP(10mg/L)的敏感性为 80%特异性为87%.与对照组相比TNF 和 IL6均值明显高于 败血症患者,Franz et al.Pediatrics 2004;114:1-8,败血症分子遗传学研究,聚合酶链反应（PCR）分析依赖于一个事实，即细菌特异性16S rRNA基因是保守基因，是用于临床样品细菌鉴定的一种有用的方法 PCR 检测的主要问题是样本DNA量小和时间残留导致的假阳性通过PCR没有检测到病原体微生物图案实时 PCR 结合D
14、NA芯片技术将会识别生物抗菌性蛋白质组学：发现在感染新生儿中有八个蛋白学清水平改变,晚发性败血症,LOS,病原体获得性感染,微生物年代的变化-1950年的金色葡萄球菌(噬菌体型 80/81)-1960年革兰阴性菌(假单胞菌、肺炎克雷伯)-1970年 B族链球菌-1980年 MRSA 和 CONS-1990年除MRSA和CONS还有肠球菌、耐药革 兰阴性菌阴性、念珠菌,晚发性败血症首次发病微生物的分布,B Stoll,et al,Pediatrics 2002;110;285-291,晚发性败血症(LOS),晚发性败血症早期确诊是极低体重新生儿的一大挑战通常发生在NICU需要长时间住院治疗和TP
15、N的极低出生体重儿超过1/5（21%）的极低出生体重儿会发生LOS理想的生物标记物对确定感染/炎症将是有益的,理想的生物标志物LOS,临床特性-用于开始和停止抗生素使用-敏感性和预测值接近100%-早期发现感染-及早发现病原体或病原体的具体种属-检测病情进展，指导抗菌治疗-在疾病早期预测疾病的严重程度-评估预后,理想的生物标志物LOS,实验室特性稳定化合物可能允许标本采集时间窗 定量测定生物标记物浓度测量的自动性和易操作性 快速周转时间 样本体积小每日可用性强、成本低,诊断标志物和晚发性败血症,开始注射用抗生素(Ab)采取培养标本(72小时发报告.),培养-ve,临床回复(停止 Ab),临床病
16、变(继续Ab x 7-10 天),培养+ve,肺炎、败血症(继续 Ab x 7-10 天),脑膜炎、骨髓炎(继续 Ab x 3-6周),抗生素治疗,早发性败血症:-氨苄青霉素和氨基糖苷类或头孢噻肟院内感染:-万古霉素/Oxacellin/头孢噻肟(对6070%的Gm阴性微生物有药敏性)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌:-万古霉素/环丙沙星/阿米卡星肠球菌:-氨苄青霉素和庆大霉素假单胞菌:-哌拉新林他唑巴坦 和 阿米卡星 耐青霉素金黄色葡萄球菌:氟唑西林、萘夫西林或甲氧西林,Joseph B.Cantey,MD,Pablo J.Sanchez,MD,Department of Pediatrics UT
17、 Southwestern Medical Center,Dallas,Texas,辅助治疗,静脉注射免疫球蛋白(IVIG):没有充足的证据支持疑似或确诊败血症治疗中常规使用IVIG。粒细胞集落刺激因子(G-CSF):没有足够的证据支持使用G-CSF。换血:在新生儿败血症中还没得到很好的研究，可在某些情况下谨慎使用（DIC、严重代谢性酸中毒）已酮可可碱:这种甲基黄嘌呤已推测急性损伤期可调节RES的活性，降低嗜中性粒细胞的活化。,Tripathi S et al.Internet Journal of medical update 2010;5:45-54,CRP 对早发性败血症的诊断有指导意义
18、,NeoReviews,2005;6:e508-515,CRP 对晚发性败血症的诊断有指导意义,NeoReviews,2005;6:e508-515,对孕35-37的孕妇进行阴道和直肠进行GBS培养1,IPA阳性 前一个婴儿侵袭性GBS病变 当前孕中有GBS菌尿(除非是在没有胎膜早破是儿计划剖宫产)未知的GBS及以下 胎龄18小时 孕妇产时发热(体温 38.0oC(100.4oF)2,IPA阴性 前次妊娠时GBS培养阳性 除非妊娠期培养阳性或上一个婴儿有侵袭性GBS病)对于缺乏劳动或胎膜早破计划剖宫产者(忽略GBS培养情况)对于阴道和直肠GBS培养筛查阴性者，可忽略分娩 时感染危险因素,1 E
19、xceptions women with GBS bacteriuria during the current pregnancy or women with a previous infant with invasive GBS disease.2 If chorioamnionitis is suspected,broad spectrum antimicrobial therapy that includes an agent known to be active against GBS should replace GBS LAP.,分娩时使用抗生素可预防早发型GBS疾病,IAP 对
20、EOS 和 GBS发病率的影响,GBS的发病率已经下降，但革兰阴性菌LOS的发病率保持不变。引起EOS的革兰阴性菌的比例增加。在NICU隔离病房增加抗革兰氏阴性菌抗生素使用与IAP可能无关，但进一步明确上述观察。,NICU中的念珠菌病,在LOS极低出生体重儿的1500g的感染率为10-15%。发病率从3.51/1000（1995）降至2.68/1000（2004）。白色念珠菌是继C平滑念珠菌后的另一常见菌种。,Clinics in perinatology 2008;35:223-249,侵袭性念珠菌病感染高危因素,念珠菌感染的临床表现,先天性念珠菌-宫内念珠菌病是罕见的并发症-以皮肤病变为主
21、，死亡率低-血性感染者有呼吸困难、白细胞增多、血 培养（+），死亡率较高-胎盘病理示先天性念珠菌感染占16%,念珠菌感染的临床表现,血行播散性念珠菌 尿道感染腹部感染心内膜炎眼部感染中枢神经系统感染骨关节感染肺部感染皮肤感染,感染性念珠菌的治疗,治疗 Amphoteresin B（脂质制剂）（5mg/kg q24h）卡泊芬净（2mg/kg/天）米卡芬净（3mg/kg/天）氟康唑（12mg/kg负荷量，后6mg/kg维持量）药物预防 氟康唑（6mgkg/天）为46周新生儿1000g,氟康唑可以预防超低出生体重儿侵袭性念珠菌病及其死亡率 剂量：氟康唑3毫克/公斤 使用六周 方 法:比较2000-2001年和2002-2006年（出生体重650-1105g、孕周25-28周）新生儿,预防性使用氟康唑降低侵袭性念珠菌病感染率和免疫复合物相关的死亡率,Healy CM et al.Pediatrics 2008;121:703-710,总结,早发与晚发败血症有显著的患病率、死亡率。产后监控和预防会降低早期GBS的发病率.晚发性败血症仍是NICU的一大难题。启动严格的抗生素管理工作应。严格遵循规定，防止院内感染。,THANK YOU,
