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1、细胞增殖与细胞周期,Cell proliferation&cell cycle,细胞增殖（cell proliferation）细胞生命活动的重要特征之一.基本事件*DNA的复制*细胞分裂增殖特征差异：不同发育阶段，不同类型细胞（活跃，不活跃，相对静止，停止）细胞的增殖和细胞周期运行严格有序进行,重要性 遗传物质精确分配，保持细胞的遗传稳定性。类型：无丝分裂、有丝分裂、减数分裂、amitosis mitosis meiosis,第一节 细胞分裂,过程简单、迅速，没有一系列细胞核的变化,没有纺锤体的形成和染色体的组装。遗传物质不能均等分配,一、有丝分裂（mitosis)分期 prophase;m
2、etaphase;anaphase;telophase,cytokinesis 主要事件 1.核膜的解体和重建 2.染色质凝集和重新形成 3.纺锤体形成和染色体运动 4.细胞质分裂（收缩环；细胞板）细胞分裂用时 0.52hr,1.前期（prophase）染色质凝集(组蛋白-P 核小体染色体袢环染色单体)核膜破裂和核仁解体(lamin-P为可溶性,核膜断裂成小泡)核仁DNA加入各自染色体中，核仁成分分散 确立分裂极和 纺锤体形成 centrosome移动方向 微管组织中心(MTOC):-中心体 星体周围微管 三种,中心粒 无定形基质,中心体,星 体（astar)星体微管,动粒微管 极间微管 星体
3、微管 中心体 染色体,有丝分裂器（mitotic apparatus）,:星体周围微管,*染色体两侧动粒,纺锤体(spindle),纺锤体拉长,3.后期（anaphase）姐妹染色单体分离、向细胞两极运动 二分体-单体（子代染色体）动粒微管缩短 极间微管延长 染色体被拉向两极双星10min,4.末期（telophase）标志 子细胞核形成;细胞质、器分裂 染色体解聚、核膜形成、核仁形成,纺锤体是染色体分离、移动的主要装置 推力、拉力、固着力、粘着力 姐妹染色单体（着丝粒）分开 促后期蛋白复合体APC 染色体动粒与微管连接处是作用点 微管动力蛋白是染色体运动的动力 动力蛋白（dynein）；纺锤
4、体微管组装/去组装规律 染色体运动方向是综合力作用的结果,有丝分裂保障机制,异常有丝分裂（执行特殊功能的需要）,二、减数分裂（meiosis)时 间 生殖细胞形成时特有的分裂方式。地 点 生殖腺特 点 染色体复制一次，细胞分裂两次，子细胞染色 体数目减半。Mitosis meiosis转变机理？1.G2较长 2.0.3%DNA 迟复制 3.同步性,同源染色体：在细胞中形态、大小相同，上面载有等位基因，一条来自父方，一条来自母方，减数分裂时可以配对的两条染色体。,减数分裂I 前期I 分 期 事 件 细线期（leptotone)凝集，染色线、染色粒 偶线期(zygotene)同源染色体联会 形成
5、联会复合体SC 2n二分体-n个四分体 粗线期(pachytene)重组期 重组小结 交换与重组 双线期(diplotene)交叉 SC解体交叉端化 RNA合成 灯刷染色体 终变期(diakinesis)核膜、核仁消失，四分体(n 个)纺锤体形成,中期I 染色体排列在赤道面上 染色体动粒-极后期I 同源染色体分离，非同源染色体自由组合末期I,3.减数分裂间期(没有DNA的合成),4.减数分裂 II 减数分裂 II（meiosis II）和有丝分裂过程基本相同。(前期 II 中期 II 后期 II 末期 II)减II 中II:细胞内为n个二分体,减数分裂小结 1、减数分裂包括一次DNA复制、两次
6、细胞分裂；2、子细胞和母细胞之间的遗传性具有较大差异（遗传物质重组与交换，自由组合）3、由 1 个母细胞形成 4 个子细胞，染色体的数目减半。卵细胞 1:1 精细胞 1:4,思考题 遗传三大定律的细胞学证据？,减数分裂与有丝分裂的区别,一、细胞周期概念 细胞周期（cell cycle）：是指细胞从上一次分裂结束开始生长到下一次细胞分裂结束所经历的过程，又称细胞增殖周期。细胞周期时间（TC）细胞周期经历的时间,第二节 细胞周期,细胞周期划分G1(gap1)细胞有丝分裂完成DNA复制前S(synthsis phase)DNA复制 2c-4cG2(gap2)：DNA复制完成到有丝分裂开始M期(mit
7、osis,division）分裂开始到结束,研究方法：流式细胞术 细胞同步化 生化方法等等,细胞同步化法使处于细胞周期不同阶段的细胞，共同进入细胞 周期某一特定阶段，这一过程称为细胞的同步化。有丝分裂摇落法化学同步化法 DNA合成阻断法 中期阻断法细胞周期调控的研究方法免疫组化法显微注射法细胞融合法,细胞类型（增殖特性）周期性细胞：始终保持旺盛的增殖活性。G0期细胞：一般不分裂，暂不增殖细胞。终端分化细胞（无增殖能力细胞）结构和功能高度特化,周期性 细胞,终端分化细胞,（一）G1期（DNA合成前期）体积、表面积、核质比 RNA的合成活跃：蛋白质合成活跃：DNA复制所需酶，G1/S转换所需蛋白
8、蛋白质的磷酸化：组蛋白、非组蛋白及某些蛋白激酶磷酸化 细胞膜对物质的转运作用加强：,二、细胞周期各时相的细胞形态和分子事件,（二）S期（DNA合成期）1.DNA复制 启动DNA合成 DNA复制（主要事件）2.蛋白质合成 酶、蛋白（组蛋白、非组蛋白）组装核小体。3.组蛋白持续磷酸化4.中心粒复制,（三）G2期（有丝分裂准备期）大量合成与M期结构功能相关的蛋白质（如微管蛋白、成熟促进因子等）2.合成 ATP3.中心粒的体积逐渐增大，开始分离,（四）M期,三、细胞周期调控蛋白cell cycle-regulating protein（一）细胞周期调控蛋白 是一组控制细胞周期运行的蛋白，控制细胞周期中
9、DNA的复制，遗传物质的分开等主要事件的有序发生和发展，从而形成对细胞周期调控起中心作用的复杂网络。发 现 MPF 种 类,细胞周期调控蛋白种类 CDK类蛋白激酶 催化亚单位 细胞周期素（Cyclin)调节亚单位 CDK抑制因子（CKI）抑制,D E A B,1.细胞周期素(cyclin)-使CDK磷酸化或活化 是一类随细胞周期的变化呈现周期性出现和消失的蛋白质。（A、B、C、D、E 等几类，亚型，20多种）表达时间不同，执行功能多种多样 G1、G1/S、G2 Cyclin D、E、AM 期 Cyclin B,2.CDK类蛋白激酶（cyclin-dependent kinase）CDK是一类必
10、须与细胞周期蛋白结合才具有激酶活性的蛋白激酶，可将多种与细胞周期相关的蛋白磷酸化，在细胞周期调控中起关键作用。,分子的特性：与cyclin结合 具有磷酸激酶的活性分类：CDK1CDK7等 G1、G1/S、S期CDK M期CDK 功能：启动DNA复制和终止，染色体的凝集、运动和松解，核膜、核仁的崩解和重建，核纤层的降解和重新聚合，纺锤体的形成和消失。,3.CDK抑制物（CDK inhibitor,CKI）CDKI是对CDK激酶起负性调控作用的蛋白质。已发现多种CDKI INK4家族:p16 抑制CDK4(p15、p18、p19)CIP/KIP家族:P21、27、57 在G1期抑制多种CDK,p1
11、6,P21 p27 p57,cyclinD,cyclinE,cyclinB,4.CDK1活性下降 出M期 细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制,（三）进出S期调控 M期末 G1 CDKs 活性0G1晚期 增殖信号（激素、生长因子）G1 cyclin转录 cyclinD+cdk4/cdk6 G1/S 转换“Start”S 期 DNA合成启动，cyclin+CDK2（SCDK）保证精确复制（pre RC）G2 M,（四）限制点在细胞周期调控中的作用,二、细胞周期中的信号系统调控 温度、pH、营养、药物、感染、射线 细胞因子、激素、生长因子 1.生长因子（growth factor):细胞自分泌或
12、旁分泌的，通过与细胞膜上特异 受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。包括：PDGF、EGF、IL、TGF、FGF NGF 等 作用阶段：G1期、S期,2.抑素（Hormone):是细胞自分泌的，通过与细胞膜上特异受体结合，抑制细胞周期进程的糖蛋白。作用阶段：G1期、G2期3.cAMP与cGMP cAMP与cGMP均为细胞信号转导过程中重要的胞内信使，在细胞周期中，两者可相互拮抗，控制细胞周期的进程。cGMP 促进细胞分裂 cAMP 抑制细胞分裂,第四节 细胞增殖异常与疾病,一、细胞周期调控异常与肿瘤 肿瘤基因 癌基因(oncogene)：能促使细胞无限增殖、癌变的 DNA序列。分若干个基因家族（
13、已发现近百种癌基因）抑癌基因（suppression-oncogene)：存在于正常细胞中、能抑制细胞恶性增殖的基因。,肿瘤基因的基本类型（癌基因类）类 型 举例 相应原癌基因编码蛋白 生长因子类蛋白 sis 血小板生长因子 生长因子受体 erbB 上皮生长因子受体 信号转导通路中 src 酪氨酸蛋白激酶 的分子 ras GTP结合蛋白 转录因子 myc 转录调节蛋白 细胞周期来源 CDK cyclin cdk,肿瘤基因的基本类型（抑癌基因类）Rb（遗传性视网膜母细胞瘤基因）P 53“基因组卫士”与肿瘤产生密切相关的基因（基因突变导致肿瘤发生）P53 蛋白，与转录因子共同参与基因表达调控，G1
14、期阻滞。P16、21、27、57等,（二）细胞周期的调控是肿瘤化疗的理论基础 抗肿瘤药物分类的依据 周期特异性，非特异性 周期理论指导联合化疗方案 为研制抗肿瘤药物提供新的靶点targets 周期理论推动肿瘤基因治疗的发展 反义寡核苷酸法 RNAi 抑癌基因、细胞因子导入肿瘤细胞和免疫细胞,*细胞增殖抑制性疾病如贫血、不育、爱滋病等,二、细胞增殖在再生医学中的重要性 干细胞：具增殖能力和分化潜能的原始细胞 组织工程：应用于器官移植,1.什么是细胞周期？各时期主要特点是什么的？2.比较有丝分裂和减数分裂的异同点。3.什么是细胞周期调控蛋白？种类？作用？4.举例说明细胞周期研究在医学领域的重要意义。5.cyclin、CDK、CKI、生长因子、癌基因、抑癌基 因、限制点。6.体内细胞按增殖特点不同，分为哪几种类型？举 例说明。,思 考 题,细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。一个大肠杆菌若按20分钟分裂一次，并保持这一速度，则两天即可超过地球的重量。,联会复合体（synaptonemal complex)中间部 横向纤维侧生部分 致密外侧为DNA SC成分：蛋白 RNA 少量DNA,四分体,
