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1、超 敏 反 应,Hypersensitivity,Department of ImmunologyPeking University,徐晓军Xiao-Jun Xu,超 敏反 应 Hypersensitivity,超敏反应是指机体对抗原（包括自身抗原和外来抗原）进行适应性免疫应答（包括体液和细胞应答）的过程中导致炎症性损伤的现象。其它类似表述：变态反应（Allergy）或过敏反应(Anaphylaxis）：指某些个体对外来刺激“反应强度明显超过一般群体”。,Gell和Coombs根据超敏反应发生机理和临床特点，将其分为四型：,I型-速发型（IgE）II型-细胞毒型或细胞溶解型（IgG，IgM）I
2、II型-免疫复和物型或血管炎型（IgG）IV型-迟发型（Th1，TDTH）,I型超敏反应,主要由特异性IgE抗体介导产生，发生于局部或者全身.主要特征：再次接触变应原后反应发生快，消退亦快，通常使机体出现生理功能紊乱，而不发生严重组织细胞损伤参与的抗体为IgE，细胞为肥大细胞和嗜碱性粒细胞具有明显个体差异和遗传背景补体不直接参与可经血清被动转移,I型超敏反应性疾病的发病率：欧洲人群：2535%瑞典：30-40%北京：37.7%常见病，多发病涉及儿科，耳鼻喉科，内科，外科等,一、参与I型超敏反应的主要成分和细胞 1、变应原及其特征 变应原（allergens）是指能够选择性地激活CD4+Th2细
3、胞，诱导产生特异性IgE抗体应答，引起变态反应的抗原性物质。变应原也叫过敏原。,天然变应原：相对分子量较小（10-20kDa）可溶性蛋白质抗原临床常见的变应原：花粉颗粒、尘螨或其排泄物、真菌或其孢子、昆虫或其毒液、动物皮屑或羽毛，异种血清牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等食物青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等药物,将引起I型超敏反应的特异性IgE类抗体称为变应素。IgE与同种或血缘关系很近的动物细胞具有特异的亲和力（亲细胞性）所以称IgE为亲同种细胞性抗体，即具有同种组织细胞的亲嗜性。IgE可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE的Fc受体(FcRI)结合，而使机体处于致敏状态。CD4+Th
4、2细胞及其分泌的IL-4等细胞因子，可诱导变应原特异性B细胞增殖分化为产生特异性IgE抗体的浆细胞。,3、参与细胞肥大细胞：广泛分布于皮肤、黏膜下层结缔组织中的微血管周围以及内脏器官的包膜中。具有吞噬共能，内含大量颗粒。每个正常肥大细胞可有3-10万个IgE受体，IgE与肥大细胞上的Fc交联，触发肥大细胞脱颗粒，释放各种生物活性物质。嗜碱性粒细胞：占循环中白细胞总数的0.2%-2%,表面具有高亲和性IgE的Fc受体，胞质内含有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，可释放生物活性介质。嗜酸性粒细胞：灭活肥大细胞释放的活性物质，对炎症反应有一定的抑制作用。,急性过敏反应-I型超敏反应（速发型超敏反应）
5、发生于接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其迅速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质（尤以组织胺为主），造成血管平滑肌扩张和粘膜腺体分泌。延迟相过敏反应 发生于急性过敏反应之后的几个小时之内。被激活的肥大细胞合成新的炎症介质（如PGD2，LT等）并释放于组织中，造成炎症细胞的继续浸润。慢性过敏反应 变应原长期反复刺激的结果。病变部位有各种白细胞（尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）浸润，还伴有深层组织的累积性实质性改变。,IgE介导的炎症反应,二、I型超敏反应的发生过程和发生机制（一）致敏阶段 变应原进入机体后-诱导变应原特异性B细胞产生IgE类抗体-IgE类抗体以其Fc段与肥大
6、细胞和嗜碱性粒细胞表面相应的FcRI结合-机体处于对该变应原的致敏状态。表面结合特异性IgE的肥大细胞/嗜碱性粒细胞，称为致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞。通常靶细胞致敏状态可维持数月甚至更长，如长期不接触变应原，致敏状态可逐渐消失。,（二）激发阶段指相同变应原再次进入机体时，通过与致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面IgE抗体特异性结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质的阶段.,（三）释放生物活性介质（炎症阶段）指生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或 全身过敏反应的阶段颗粒内预先形成储备的介质及其作用（1）组胺：毛细血管扩张、通透性增强；刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；促进粘膜腺体分泌
7、增强。（2）激肽原酶：激肽原-激肽-缓激肽。刺激平滑肌收缩，使支气管痉挛；使血管扩张、通透性增强；对白细胞有趋化作用；刺激痛觉神经纤维，引起疼痛。（3）嗜酸性粒细胞趋化因子：吸引聚集嗜酸性粒细胞。,过敏原,记忆细胞,浆细胞,平滑肌细胞小血管腺体血小板感觉神经末梢嗜酸性粒细胞,Mast cell activation has many effects,Allergy symptoms depend on route of allergen entry,Can be fatal.Allergy to insect venom,drugs,foods and,2.细胞内新合成的介质及其作用（1）白三
8、烯（Leukotriene,LT）：包括LTC4、D4、E4，是一种含硫的酸性脂类。使平滑肌强烈而持久的收缩，是引起支气管哮喘的主要生物活性介质。还有增高毛细血管通透性和促进黏膜分泌共能。（2）前列腺素（Prostaglandin,PG）：多达十余种，与I型超敏反应有关的主要有PGE1、PGE2和PGE2a。PGE2能使支气管平滑肌扩张，PGE2a则使支气管平滑肌收缩。高浓度PGE能抑制组胺释放，低浓度PGE能促进组胺释放。（3）、血小板活化因子（PAF）：凝聚和活化血小板，使之释放组胺、5羟色胺等血管活性物质，引起毛细血管扩张和通透性增强。,急性过敏反应-I型超敏反应（速发型超敏反应）发生于
9、接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其迅速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质（尤以组织胺为主），造成血管平滑肌扩张和粘膜腺体分泌。延迟相过敏反应 发生于急性过敏反应之后的几个小时之内。被激活的肥大细胞合成新的炎症介质（如PGD2，LT等）并释放于组织中，造成炎症细胞的继续浸润。慢性过敏反应 变应原长期反复刺激的结果。病变部位有各种白细胞（尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）浸润，还伴有深层组织的累积性实质性改变。,IgE介导的炎症反应,（四）I型超敏反应的负反馈调节嗜酸性粒细胞作用机制：1、直接吞噬、破坏细胞脱出的颗粒2、释放组胺酶灭活组胺3、释放芳基硫酸酯酶灭活白三烯4、释放
10、磷脂酶D灭活PAF,三、临床常见的I型超敏反应性疾病,（一）过敏性休克 最迅速，最严重-甚至导致死亡1、药物过敏性休克 以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起 链霉素、先锋霉素、普鲁卡因、有机碘、维生素B1和B2、氨基比林、呋喃妥因等也可引起。,2、血清过敏性休克 再次使用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克，重者可在短时间内死亡。,（二）呼吸道过敏反应 吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏反应,（三）消化道过敏反应 进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹痛和
11、腹泻等症状。,（四）皮肤过敏反应 主要包括荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血管性水肿。由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。,四、I型超敏反应的个体差异性,特应症（atopy）（过敏体质、特异质）,特应症患者血清IgE的水平是健康人的1001000倍以上，多有家族史。双亲均为患者的后代患特应症的几率在50%以上，单亲为患者的后代患特应症的几率为30%左右，而且他们对环境中常见的多种变应原过敏。可能与下列因素有关：缺乏分泌型IgA（SIgA）：SIgA缺乏者伴有蛋白水解酶的缺乏，以致降解致敏蛋白的功能减弱。与胆碱能神经的关系：胆碱能神经兴奋性增高或胆碱酯酶缺乏者，体内乙酰胆碱水平较高，对乙酰胆碱
12、敏感性增高。易诱发平滑肌收缩和支气管痉挛。易产生IgE：与遗传有关。,五、I型超敏反应防治原则,（一）预防原则1、查明变应原，避免再次接触-最有效2、临床检测方法-皮肤试验取0.1ml在受试者前臂内测作皮内注射，15-20分钟后观察结果。若局部皮肤出现红晕、风团直径1cm为皮试阳性。,3、特异性脱敏疗法 抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔（2030分钟）多次注射抗毒素的方法进行脱敏治疗。反复多次注射耗尽致敏肥大细胞。暂时性的，短时间机体又可恢复致敏状态。,4、特异性变应原减敏疗法 对已查明而难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应
13、原的方法进行减敏治疗 皮下免疫-IgG产生-与IgE竞争结合变应原,（二）治疗原则-药物1、抑制生物活性介质合成和释放的药物 阿司匹林，色甘酸二钠，肾上腺素、异丙肾上腺素2、生物活性介质拮抗药 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪-组胺乙酰水杨酸-缓激肽3、改善效应器官反应性的药物 肾上腺素-解除支气管平滑肌痉挛。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C-降低毛细血管通透性和减轻皮肤与粘膜的炎症反应,II型超敏反应,II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。,一、II型超敏反应的发生机制（一）靶细胞及其表面抗
14、原靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞和 被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞。表面抗原：正常存在于血细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原 外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原，如链球菌胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的共同抗原 感染和理化因素所致改变的自身抗原 结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位或抗原-抗体复合物。,（二）抗体、补体和效应细胞的作用,Opsonization,复习：,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用Antibody-dependent cellular mediated cytotoxity,ADCC,靶细胞：肿瘤细胞、病毒感染
15、细胞等。效应细胞：NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。,复习：,二、临床常见的II型超敏反应性疾病,输血反应（transfusion reaction）新生儿溶血（heamolitic of the newborn）自身免疫性溶血性贫血（autoimmune heamolitic aneamia）药物过敏性血细胞减少自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves disease）,型超敏反应,型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,与三型超敏
16、反应相关的疾病：血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿关节炎Arthus反应,IV型超敏反应,是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经2472小时方可出现炎症反应，因此又称迟发型超敏反应。与抗体和补体无关，而与效应T细胞和吞噬细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关。,一、IV型超敏反应的发生机制,（一）、T细胞致敏阶段,（二）致敏T细胞的效应阶段,二、临床常见疾病,1、传染性超敏反应由病原微生物或其代谢产物在传染过程中作为过敏原引起的IV超敏反应。有传染性超敏反应的个体往往代表机体已获得对特定病原体
17、的细胞免疫功能。如结核菌素试验阳性者，表示已感染过结核杆菌，出现了传染性超敏反应，对再次感染结核杆菌有免疫力。临床上可见肺部再次感染结核杆菌时，所引起的病灶比初次感染局限而不易扩散，结核菌生长受到抑制等现象，这是细胞免疫的作用。而局部组织的强烈反应，如坏死、液化以及形成空洞等则归之于超敏反应的结果。实践中以接种卡介苗后结核菌素皮试阳性作为有免疫力的指征。,结核菌素反应,Delayed-type hypersensitivity(DTH)(e.g.,tuberculin skin test),TH1 from a previous immunization(memory),2、接触性皮炎,致敏原
18、是小分子化学物质，包括药物、染料、油漆、升汞、青霉素、磺胺药、某些农药和塑料、二硝基氟苯及各种化妆品等。此类小分子与皮肤接触时与表皮细胞角质蛋白或胶质结合形成完全抗原，进入淋巴结使T细胞致敏。一般是24小时后发生皮炎，4896小时达高峰，表现为局部红肿、硬结、水泡，严重者甚至发生剥脱性皮炎。,DTH as a result of a contact-sensitizing agent*,*a contact-sensitizing agent is usually a small molecule that penetrates the skin then binds to self-prot
19、eins,making them“look”foreign,Contact Dermatitis,3、肉芽肿（Granuloma）,组织中的异物长期得不到彻底清除，引起巨噬细胞和上皮样细胞的聚集。硅、矿物质、真菌、分枝杆菌（如结核杆菌和麻风杆菌）和寄生虫等是较常见的诱生肉芽肿的微生物和异物。肉芽结节中含有巨噬细胞和上皮样细胞组成的结节中心。数个上皮样细胞可以相互联合形成有多个细胞核的多核巨大细胞。结节中心的外周有T淋巴细胞围绕，还伴有一定的纤维化。,IV型超敏反应的三种类型特征比较,4、其它IV型超敏反应疾病,实验性变态反应脑脊髓膜炎（Experimental allergic Encepha
20、lomyelitis,EAE）多发性硬化症（Multiple sclerosis,MS）格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome）桥本甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis）,Four Types of Hypersensitivities,四种类型超敏反应比较,思考：超敏反应的机制及典型超敏反应疾病的防治方法及原理比较超敏反应与（将要学习）自身免疫病的免疫学机制的异同,免疫学参考书:,ImmunologyRichard A.Goldsby etc.Published by Freeman.ISBN 0-7167-4947-5,Cellular and Molecular ImmunologyAbul K.Abbas etc.Published by Saunders.ISBN 0-7216-0008-5,
