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1、合理使用抗菌药物,韩旭东南通市第三人民医院 重症医学科,目录,1.合理用药概述,2.如何选择抗菌药物-抗菌药物特点,3.重视病原学检查,4.药敏与临床-如何选择,5.药代学与药动学-如何使用,WHO合理用药定义,合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需要、药物的剂量符合他们个体需要、疗程足够、药价对患者及其社区最为低廉。,合理处方必须符合下列标准,(1)适当的适应证：处方药物的决定完全符合医学原理,且该药物治疗是安全有效的；(2)适当的药物：药物的选择是基于有效性、安全性、经济性考虑；(3)适当的患者：患者无用药禁忌证、发生不良反应的可能性最小、患者能接受该药；(4)适当的信息：给患者提供与
2、其疾病和药物相关的、准确、重要和清楚的信息；(5)适当的观察：应该恰当地观察预料中的意外和药物作用。,抗菌药物合理使用,有指针安全有效,有效控制感染，达到最佳疗效预防和减少抗菌药物毒副反应剂量和疗程合理，防止耐药株产生避免菌群失调给药方式合理,工欲善其事，必先利其器,常用抗菌药物-特点,常用抗菌药物,青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类氨基糖苷类氟喹诺酮类大环内酯类其他,常用抗菌药物特点-青霉素类,繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉诱导耐药低,青霉素类临床常用药物,天然青霉素：高效，主要针对球菌。耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林，胆汁排泄率高，脑脊
3、液浓度能达治疗浓度对铜绿假单胞菌有效：美洛西林、哌拉西林、替卡西林，胆汁排泄率高，脑脊液浓度对铜绿无效,头孢菌素特点,具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（）头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,头孢菌素类临床常用药物特点,一代：头孢唑林，耐酶、肾毒性低，不入脑。二代：头孢夫辛，低毒、耐酶，入脑但疗效不著，头孢替安难入脑，头孢孟多有出血倾向。三代：诱导酶
4、产生 头孢哌酮：不耐酶，不入脑，肝胆排，抗绿脓。头孢他定：抗绿脓，耐酶，入脑。头孢曲松：肝胆排，半衰长，入脑。头孢噻肟：肠杆菌科最强，入脑。四代：对阳性菌作用加强，对广谱内酰胺酶稳定。,其他内酰胺类 药效学特点头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类 氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，胆汁排泄率高，耐酶碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（对MRSA、不典型病原体（泰能）嗜麦芽窄食单胞菌效差）,氨基糖苷类,静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素PAE 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌4-8h不需作过敏试验不同程度的耳、肾毒性不作
5、为一线药物使用作为需氧革兰阴性杆菌严重感染的选用药物,氨基糖甙类常用抗菌药物,异帕米星稳定性优于阿米卡星，对铜绿以外的阴性菌作用更强。妥布霉素对铜绿的作用较强，但对钝化酶不稳定。,林可霉素类,抗G，抗厌氧菌。克林优于林可。抗菌作用强，用于金葡菌和厌氧菌感染：*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低,氟喹诺酮类,广谱：G为主，耐药菌，不典型病原体杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)长，半衰期长口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药,喹诺酮类常用抗菌药物,尽管近年上市不少新型喹诺酮类药物，但对阴性菌的作用均未超过环丙沙星。对除艰难梭菌以
6、为的厌氧菌有效耐药率已有显著升高，新型喹诺酮对肺炎球菌和厌氧菌的抗菌活性显著增加。对糖代谢紊乱和QT延长者应慎用。MPC（防耐药变异浓度）理论研究表明：莫西沙星优于其它，浓度依赖性杀菌剂。,大环内酯类,革兰阳性菌和常见社区感染病原体，青霉素过敏者的替代用药亚太区肺炎球菌的耐药率快速上升，可能导致临床治疗失败不典型病原体具有良好抗菌活性，半衰期长组织内浓度高，体内活性超过体外不良反应少,常用抗MRSA药物特点,去甲万古霉素与万古霉素疗效相同，宜监测血药浓度。替考拉宁对溶血性葡萄球菌无效，对其他阳性菌的疗效与万古霉素相似。半衰期长，难以透过血脑屏障。夫西地酸：对MRSA有良好抗菌活性，但对腐生葡萄
7、球菌以及其他阳性菌作用差，易耐药。经胆汁排泄。利奈唑胺：对MRSA等阳性菌具有较强抗菌活性，长期使用可导致骨髓抑制。达托霉素：限用于右心血流感染，分布容积小，体外对链球菌有效，但体内无效，被肺表面活性物质灭活，不用于肺部感染替加环素：抗菌谱广，半衰期长，除铜绿假单胞菌以为基本敏感，不入脑。,磷霉素,化学合成类药物，分子小与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉,磺胺药,肺孢子虫感染的首选用药用于敏感菌所致尿路感染，肠道感染皮疹、黄疸和肝脏毒性,硝唑咪唑类,对厌氧菌具有较强抗菌活性口服可用于治疗幽门螺杆菌艰难梭菌感染,重视
8、病原学,病原学观念,如何选用抗菌药物-病原学考量,病情严重度,可能致病菌,类型、部位,感染,如何确定病原体,再评价,重视病原体检查,每种感染性疾病均有其特异性病原微生物。病原的检测是确诊感染性疾病的主要依据。准确的检测是确定治疗方案的基础。标本取材不佳，检验结果几乎无意义.区分致病菌和定植菌。抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关。,Make empirical therapy more effective,Patient?Etiology?Resistance?,标本采集的注意点,尽量在抗菌药物使用前采集。准确从感染部位采集，避免污染。注意采集时间。标本足量。采用合
9、适的器具运送标本。,临床标本的正确采集,（1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送,提高病原菌分离阳性率,革兰阳性球菌血平板革兰阴性杆菌伊红亚甲蓝嗜血杆菌添加X、V因子耐甲氧西林葡萄球菌添加4%氯化钠厌氧菌硫乙醇酸钠,根据感染部位根据感染的临床表现根据发生感染的时间根据当地细菌学资料,判断可能致病菌-经验性用药的基础,判断可能致病菌-经验性用药的基础,根据临床表现，判断可能的致病菌迁徙性脓肿金葡菌、消化链球菌、类杆菌感染部位组织坏死，恶臭厌氧菌脓液呈带荧光的黄绿色铜绿假单胞菌感染组织坏死，有黑缘
10、产黑类杆菌组织坏死伴黄疸产气荚膜杆菌,院内肺炎病原菌,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,经验性治疗 治疗成功,尽早靶向治疗,真正致病菌,根据药敏-靶向治疗,判断的可能致病菌,针对可能致病菌的药物,抗菌药物临床药理学,血浆药物浓度时间曲线,药理或毒理效应,抗菌药物给药后,组织或其他体液药物浓度-时间曲线,感染部位药物浓度-时间曲线,吸收分布消除,抗菌效应-时间曲线,药代动力学,药效学,治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用。（轻、中度感染和重度感
11、染时宜采取不同的给药途径）,吸收：包括吸收程度和吸收速率,一般，血液丰富的组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高，在血供相对较差的部位（脑、骨、前列腺）浓度较低。生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射）和氟喹诺酮的浓度较高。前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类。浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的50-100。易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。,分布,原形代谢：氨基糖苷类、头孢菌素类（大部分）,代谢：多经肝内代谢,排泄：大部分经肾排泄,尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌素类、氨基糖苷类 胆汁中药物浓度高的抗
12、菌药物：大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林等透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药。,药代学对临床用药的指导意义,药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等）用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。尽量避免局部用药。,肾功能减退患者抗菌药物的应用,常用量或略减量的：经胆汁排泄如红霉素，氨苄西林，克林霉素，甲硝唑等可使用但剂量需减少，经肾脏排泄，但毒性反应低的，如青霉素，头孢菌素，S
13、MZ等避免使用，尤其是经肾代谢的如氨基糖苷类，万古霉素不宜使用如四环素，呋喃妥因，对氨基水杨酸，长效磺胺类。,肝功能减退患者抗菌药物的应用,主要由肝脏清除但毒性低，仍可应用，必要时减量，如林可霉素，红霉素等主要经肝脏代谢，可导致毒性反应的，应避免使用，如利福平，四环素，磺胺类等由肝肾双重途径代谢的，减量使用，如头孢哌酮，哌拉西林等主要经肾排泄的，不需调整，如头孢他啶，万古霉素等,抗菌药物在孕妇中的应用,FDA分为5类A：在妊娠妇女中进行过研究，无危险B：实验动物无危险或有毒性，人类研究无危险性如青霉素头孢菌素类C：动物研究有毒性，利大于弊，如喹诺酮，克拉霉素，抗真菌药物等D：已证实有危险，但可
14、能获益，如氨基糖苷类，伏立康唑，四环素X：致畸，危险大于收益，如奎宁，利巴韦林,抗菌药物在乳妇中的应用,乳汁中含量高，且具有明显毒副作用的，如磺胺药，异烟肼，氯霉素，红霉素，四环素，氨基糖苷类，喹诺酮,药敏与临床，药物的选择,如何根据药敏进行药物选择,药物敏感试验方法,纸片琼脂扩散法 经济 有统一的标准 常规使用,纸片琼脂扩散法原理,敏感直径 这是由药物的最低抑菌浓度和纸片含量决定的！所以不同的药物敏感直径不一样,药敏试验的含义,体外试验抑菌试验解释报告 R 耐药 I 中介 S 敏感,药敏试验体外/体内试验可能出现的状况,药物敏感试验方法,稀释法：肉汤稀释法 缺点：操作复杂 微量稀释法 琼脂稀
15、释法 自动化仪器法,药物敏感试验方法,E-test法 价格昂贵,体外药敏试验的抗菌药物选择原则,药敏试验用抗生素应根据不同种类的病原菌及其所在部位和给药途径选择有代表的药物。选择一些治疗并不需要但可作为检测耐药性“标志”的抗生素，用于检出重要的耐药机制。,青霉素和苯唑西林,青霉素敏感的葡萄球菌对青霉素类、头孢类和碳青霉烯类也是敏感的。青霉素耐药而苯唑西林敏感的菌株对-内酰胺酶不稳定的青霉素类是耐药的，但对其他-内酰胺酶稳定的青霉素、-内酰胺酶抑制剂复合药、相关的头孢类和亚胺培南类是敏感的。苯唑西林耐药的葡萄球菌对现在可用的所有-内酰胺类抗生素是耐药的。因此，仅测试青霉素和苯唑西林就可以推知一大
16、批-内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性。不必常规测试其青霉类。,“标志”性抗生素,红色表示推测出的结果?表示对所有-内酰胺类抗生素耐药,抗生素与细菌的对战,体内与体外的差别,体外药敏与体内用药的区别在它们的环境不同。体内用药有生物膜、药效学、药动学的差异，同类中不同抗生素多是在通过生物膜等方面不同，但在体外的药敏试验结果基本相似。体外药敏试验的肉搏之战。结论：体外试验中，所测的药物基本可以代替同类中其它药物的试验结果，所以一般情况下不用测试最新的药物.,超广谱-内酰胺酶（ESBL）,ESBL可水解-内酰胺环，尤其是头孢他啶和氨曲南等新型广谱头孢菌素；ESBL最常见于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌，非常重
17、要的是，ESBL的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因；ESBL：阳性耐所有青霉素类，头孢菌素类及氨曲南类抗生素。,体外活性但临床无效的药物,产ESBL肺炎克雷伯、大肠埃希菌和奇异变形杆菌 青霉素类，头孢菌素类和氨曲南沙门菌和志贺菌 I II代头孢、头霉素和氨基糖苷类对于沙门菌属萘啶酸耐药而氟喹诺酮类敏感菌株,氟喹诺酮治疗可能无效或延迟反应阴沟肠杆菌,产气肠杆菌和费劳地枸橼杆菌对头孢西丁天然耐药,常见病原体药敏知识,肠杆菌,枸橼酸菌和沙雷菌属敏感株在用第代头孢的治疗34天后可能发展为耐药。流感嗜血杆菌对青霉素G,红霉素,克林霉素天然耐药 嗜血杆菌属首选抗生素为氨苄青,复方磺胺;次选氨苄西林/
18、舒巴坦,头孢噻肟,医院感染常见病原体药敏知识-铜绿假单胞菌,氨基青霉素及其酶抑制剂,I,II代头孢菌素天然耐药 对头霉素,四环素,林可霉素,氯霉素,一代喹诺酮及复方新诺明天然耐药 感染治疗过程中极易发展为耐药,在34天后,应反复监控测试该菌株 阿米卡星耐药的铜绿假单胞菌常常对庆大霉素和奈替米星耐药,医院感染常见病原体药敏知识-铜绿假单胞菌,对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌应对所有的青霉素出现交叉耐药 首选抗生素为头孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次选丁卡,泰能,环丙沙星 感染严重者,应用大剂量-内酰胺类和氨基糖苷类或氟喹诺酮联合治疗,医院感染常见病原体药敏知识-不动杆菌,对氨基青霉素,I,II代头孢菌
19、素,一代喹诺酮及氯霉素抗生素天然耐药 首选抗生素为头孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次选丁卡,泰能,环丙沙星 泛耐药菌株可选用舒巴坦，多粘菌素、四环素类,医院感染常见病原体药敏知识-嗜麦芽窄食单胞菌,嗜麦芽窄食单胞菌对泰能及几乎所有-内酰胺类,氨基糖甙类天然耐药 复方替卡西林和头孢哌酮舒巴坦具有一定疗效可以选用药敏试验选择SMZco，左氧氟沙星和米诺环素。,医院感染常见病原体药敏知识-葡萄球菌,MRS菌株对所有-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类在体外可能有活性但临床治疗无效，临床治疗只能选择糖肽类或利奈唑胺。替考拉宁耐药的凝固酶阴性葡萄球菌较少,但对表葡或溶血葡萄球菌效果不佳。葡萄球菌在用喹
20、诺酮类抗生素治疗34天后可能发展为耐药,应注意重新监测该菌株。利福平不能单独用于抗菌治疗。,医院感染常见病原体药敏知识-肠球菌,肠球菌对头孢类,氨基糖苷类(高水平外),克林霉素和磺胺类可在体外显示活性,但临床无效。肠球菌属,首选抗生素为青霉素,氨苄青;次选为万古霉素,环丙沙星,呋喃妥因。严重的肠球菌感染,如心内膜炎,常需要万古霉素与一种氨基糖苷类抗生素联合治疗。肠球菌对氨苄西林耐药提示对所有青霉素类及亚胺培南耐药。肠球菌对替卡西林耐药常提示对万古霉素也耐药。,医院感染常见病原体药敏知识,从尿中分离的腐生葡萄球菌常规不做药敏,呋喃妥因,SMZ和氟喹诺酮药物治疗有效。克柔假丝酵母菌对唑类抗真菌药物
21、天然耐药。5-氟胞嘧啶使用过程中极易发生耐药，需联合用药。,如何使用药物-用法,PK/PD 参数,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,MIC、MBC参数的不足,MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标
22、，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC浓度来绘制多条杀菌曲线。,药效学-杀菌曲线,药效学-杀菌曲线,妥布霉素,环丙沙星,替卡西林,在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。,当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。,随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。,杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性,浓度依赖性抗菌药物,30,125,For G+,For G-,药效动力学-抗生素后效应,是指细菌暴露于抗菌药
23、后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)。对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，有1-2小时PAE。两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有PAE。,抗生素后效应,PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内的PAE长于体外P
24、AE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长；体外链球菌对-内酰胺的PAE延长，而体内未见延长；体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。,抗菌药药效动力学参数,亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)是指细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)下，观察其再生长的延迟相。PA SME较之PAE更符合体内情况亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变Sub-MIC的后效
25、应在体内长于体外。,抗菌药物的PK/PD分类,时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加,Required%TMIC for cidal:40%for carbapenems 50%for penicillins 70%for cephalosporins,Required%TMIC for static 20%for carbapenems 30%for penicillins 40%for cephalosporins,内酰胺类药效学与合理给药,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MI
26、C的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,PK/PD原则时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,4g/ml,4g/ml,6hr24小时内，6X3=18小时18/24=75%,4g/ml 3.2hr 40%24小时内3.23=9.6小时9.6/24100%=40%,如何提高内酰胺类药物 TMIC%,血中浓度,時间,（g/mL）,1.0q8h,2.0q8h,提高给药剂量,为了保持重症且高危病人在治疗感染的全过程血药浓度TMIC时间达80%-100%，还可以在给药方法上想办法，如将点滴时间由通常的30分延长到1小时,2小时或3小时。在特别严重情况下,甚至可以24
27、小时持续点滴。,内酰胺类药物 1.0g2 日Time above MIC(点滴時間 从 hr逐渐延长),内酰胺类与酶抑制剂复合制剂,复方制剂中酶抑制剂所维持的TMIC时间较短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。,氨基糖苷类,浓度依赖性主要PK/PD参数：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可获得90%以上临床有效率。每日一次给药提供了使血清峰浓度与MIC比值达到最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，Cmax/MIC在10：1以上可防止耐药菌的出现。,氨基糖苷类,给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐药性最高。不
28、应12小时给药一次。氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物从耳肾细胞内排除。,喹诺酮类,浓度依赖性PK/PD指标：Cmax/MIC；AUC/MIC，环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究发现：AUC/MIC100，细菌产生耐药的机会30，才能获得疗效。,耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现,既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？,MPC(防突变浓度)既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌
29、的MIC,游离AUC:MIC,Adapted from Doern GV.CID.2001:33(Supp 3):S187-92 and Ball P.The Quinolones Third Edition.Ed:Academic Press.2000;1-31.,35,氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC,莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生,MPC新概念,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Conce
30、ntration；MPC）的新概念,Baquero 67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press),突变选择窗（MSW）的概念,MSW是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小,细菌的防突变浓度selection index（SI）,MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（selection index，SI），SI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强。根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物（SI值小）、调整剂
31、量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,MPC和突变选择窗,药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实,MPC临床应用如何避免细菌耐药,对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星莫西沙星,小时,
32、抗生素血药浓度,抗生素血药浓度,MPC90 2ug/ml,小时,MIC900.125ug/ml,Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.,左氧氟沙星：血药浓度MSW的时间为0小时,莫西沙星：血药浓度MSW的时间18小时,MPC、MSW的临床应用,1.提高给药剂量 始终保持抗菌药浓度在MPC之上,这样既可以杀灭所有细
33、菌,又能克服耐药菌的出现。2.临床尽量选用MSW窄的抗菌药，氟喹诺酮类药物用药后浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星。3.通过联合用药关闭MSW。,大环内酯类,时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE较长。组织和细胞内浓度超过血浓度。,糖肽类,对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌作用不明显。时间依赖性。最佳杀菌浓度为45MIC。临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持续给药TMIC时间更长，但两种方案的疗效没有差别。,抗真菌药物的PK/PD,90-60原则：药敏报告为敏感的时候，有90%的有效率但是药敏报告为耐药的时候，也会有60%的有效率。与药物体内PK/PD，宿主反应性等有关。,抗真菌药物对念珠菌和隐球菌的PD数据,抗菌药治疗失败的主要原因,药物原因*不适当给药途径*给药剂量不当*选择药物不当*药物失活,微生物相关的原因*病原确立错误*治疗中出现耐药*抗菌活性不足,谢谢！,
