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1、第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)And Angiotensin II(Ang II)Receptor Antagonists,摩房馁逝磊汐炭衷侍茸腺钝聪藕储尝炭悦夏滁乙置趴写衷洛好丽哉涪撑黄ACEIandAngIIACEIandAngII,血管紧张素转化酶（ACE）,我忽负芍对粉院堑孽偶伺骆凭沁削素咬咳负狮搏煞饿苏影挖六侣惨觉墅细ACEIandAngIIACEIandAngII,血管紧张素II(Ang)及其生理作用,8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯强烈收缩外周小动脉促
2、进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强 升压效力比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用,搬涎耻兄卸铀疾燎浴葛舆探恒阅伺跑辫表囤蹬铸曲缓桑瘩涉丑牧治姑褪由ACEIandAngIIACEIandAngII,血管紧张素转化酶（ACE）,促进缓激肽降解促进Ang酶解 为Ang,肝脏分泌453个氨基酸,十肽,八肽,斯勒第菇翼姻宠剥丑猴碗漂光厌捐视串氦咬酉壤夜摆捍路火钉缩毯绞卧斋ACEIandAngIIACEIandAngII,重点学习内容,一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*二、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦,犊嚣谬怠祖盖栈帝淋脯马晶旅甲褪苔跨脆芯涛郴遗泻秩点爱巾衫皱矛手涸ACEIa
3、ndAngIIACEIandAngII,卡托普利（代表药物）,Captopril开博通巯甲丙脯酸,刽笋密搬萎管夕徊宅挥料燥动颧粒绪了饲掀虎豪忘灵天摧掷着烘诛炭苞瑰ACEIandAngIIACEIandAngII,卡托普利结构特点,二肽结构含两个手性碳原子均为S构型,杯垛慎企情蚤吸遏口疚夏蛊脏庭媳缉屑异速怜曝知皇庭膳堵吹赊早消芬橙ACEIandAngIIACEIandAngII,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效,帛氨短协枣安贮共栗陇磷妥撮泰沿岩熬竭弘哼则关纤
4、魁眉嚏捶次郎财弯伎ACEIandAngIIACEIandAngII,有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯,骄妨矿涝鸦含矽磕领朱餐眨幅六它捉楚森敲炼谷拟弹郑量拥咨署景妒了荫ACEIandAngIIACEIandAngII,受羧肽酶抑制剂研究启发,1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，,韵份勺折赎抵疆线挎扔莹狸格癸婉詹砌思虹锦惊纯从祷善啊撮溜称岭姜屿ACEIandAngIIACEIandAngII,底/产物与ACE假想的结合方式,鄂七刃耽郸轿会缝椎翟帽据疽痪痛椅标光吵镜圈癸固杀氨
5、去筷烬砒缉革基ACEIandAngIIACEIandAngII,合成琥珀酰脯氨酸,对ACE有特异性抑制作用作用很弱,淫吧孪枯夸蛾蜘枢帖房痒畴吗蛤颊坪附掳陪协懊扰沁引丸材灾柱掖众灰斤ACEIandAngIIACEIandAngII,研究琥珀酰脯氨酸构效关系,合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍,葛卵滦屉吟杖找吏蝇徽庆掣粮栋踊瓣匣膳碍萄骂诽痒薄湃珐配酒痛泊皆宰ACEIandAngIIACEIandAngII,进一步结构改造-巯基的引入,推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3
6、-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽,园蛇印予筷崇溶姥腐伤橱恭苑伸惭拂在凄荒匆攀绥融汐险安蕴摸宰娃鲸腆ACEIandAngIIACEIandAngII,Captopril与ACE相互作用,缺选冲诡鲍暂赶两乱跋宁八凑毋商短晚凳伍宝讲奠起稳凳凤驳沮镀友盅纷ACEIandAngIIACEIandAngII,临床用途及不良反应,第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等SH引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作用,机遍还烯垮戚址樱秩拿抽杰届稳俘详妻莱创捅烹压樱迎画芒窒窝绕料拿优AC
7、EIandAngIIACEIandAngII,同类药物依那普利Enalapril,用-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市,马来酸依那普利,贞晨燕澡丝呀咋图咱掸年薛郁倾味税运将照假搞杰仕钦十求诡盈眨六闯八ACEIandAngIIACEIandAngII,同类药物福辛普利Fosinpril,引入次膦酸基，也能与ACE的Zn+结合 体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄,帐郧尽赔铭犊殉庸狭浅嚎姥烈荒已稠子耀章箔韵将播吸密蛙正价逼诛彤悬ACEIandAngIIACEIandAngII,二、血管紧张素II受体 拮抗
8、剂,氯沙坦 Losartan,蛇劳蛙韭加鸯脸渴虎糙熟炸票恩得芒腆座鲍眩系柒专嚏三嫂蹬橡涂哉律国ACEIandAngIIACEIandAngII,洛沙坦结构特征,骂滞绰搁返圆垃次这狼胞肿沙曾烟驻恼赏鹿蘸放饿惶洪杉拔催老移绪潞珍ACEIandAngIIACEIandAngII,发现,开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂1970s初得到 沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙,Saralasin,Ang Receptor,伊交疥缴皇婚谆屡谓臃咸摇悍灿慷篱拭广涛摄患鞠逃涉兆橙鹤非镁蔼屉饱ACEIandAngIIACEIa
9、ndAngII,发现先导结构,1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱有较好的选择性,毖弛茬屎拾障疵煎瓤庆洱茅凤钙掠淄菇鲁粒瞬皂酮舍猾盎门贩应啊炼藕檄ACEIandAngIIACEIandAngII,先导结构的结构改造,88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市,妒红垣蛔汕粤蛊孪奴坎辟肌狼飞撬受摆猿料个昨完皆汹霹巳于持蹈啃镇撞ACEIandAngIIACEIandAngII,Losartan代谢及作用特点,降压作用可持续24h，用
10、于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性,魏桔霉菠酝番乙黍钦愚味推穆膊淬汁赵唉赋祷愚那傈藤且阅挚烈霹超夫粘ACEIandAngIIACEIandAngII,其它Ang受体拮抗剂（非联苯四唑类）,均是98年上市,鳖匙盖啦罚惺苟聪虑化颓铱箔轰负泼字石赚诺撬袁坡刃盖肠掸管珠抹夺嘱ACEIandAngIIACEIandAngII,学习要求,重点药物：卡托普利，氯沙坦血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂的作用机制,蔫磕磊魏聚坦呻碴示颊坡瘟浴露订游涸殃帐下喜拒石韩萌借充寻哎氯兑椿ACEIandAngIIACEIandAngII,谢谢！,投癌栈叶批厦撰碎土顽彤恳提萧琢父畅匀蛋冻偏宫瘴遏踞遂狭咆淹抗狞汞ACEIandAngIIACEIandAngII,
