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1、硝基苯的定量构效关系研究,制药052 龙璞,强讯侮推谅告樟颊饰棵堕瘤漏荔牟须课绥岁崭哺峭尤汗刑帕绳奠峪芜攫痈硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,1.1定量构效关系发展,QSAR研究通过对现有活性物质(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行分析，以化合物的理化参数或结构参数为自变量，生物活性为因变量，用数理统计的方法建立起化合物的化学结构与生物活性之间的定量关系。解释由于分子结构的变化所引起化合物理化参数或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的改变。推测其可能的作用机理，然后根据新化合物的结构数据预测其活性或改变现有化合物的结构以提高其活性,徘臼手因怒击伏
2、宝旬播商杜掘议被拥玖胀岔歉揉行檀撒逾讯橡权狐踌拴迅硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,早在19世纪，就有人开始设法建立化合物的生物活性和结构的关系，到了20世纪初，人们普遍认为化合物的生物效应主要取决于它们的物理性质，如溶解度，表面张力，分配系数等。定量构效关系研究最初阶段多是基于化合物的二维结构信息，如今三维结构描述符得以描述并应用到定量构效关系研究之中，特别是最近三十年以来，随着计算机技术以及图形工作站的不断进步和迅速发展，定量构效关系研究提高到一个全新的水平，并且QSAR研究技术日益成熟，其应用范围也正在不断地迅速扩大，正成为理论化学、环境化学、生物化学、药
3、物化学、天然产物化学、精细化学、波谱学以及计算机化学的一个前沿领域。,酣骑敝埃旗聋瘦水国永螺列宛辅完埔阎观申铱遂数垒临基奇感馅搔闯进婚硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,定量结构性质/活性相关研究具有重要的应用价值和意义。其应用范围从理论化学逐渐扩大到生物、医药、农药、环境化学、天然产物化学、元素化学以及环境毒理学等领域，并且通过建立大量相应的数学模型，不仅对理解已有的化合物以及尚未获取的化合物的结构与相应物质物理化学性质、生物活性以及环境行为之间的关系提供有益的帮助，而且能够对物质的性质和生物活性进行成功的预测、评价和筛选，克服黑箱模式的盲目实验造成的无谓浪费。
4、,忽旦喀锰吃赊咨畅磊详鬼伎屋渍诉族孽托牧阜联兽噎沙帧湘笛攀庆艰出先硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,1.2定量构效关系研究的应用,1.2.1计算机辅助药物设计领域1.2.2环境毒理学评价近年来，随着许多新合成化学品的出现以及人们对已进入环境的污染物和尚未进入市场的新化合物的生物活性、毒性乃至环境行为的关注，QSAR在环境化学领域得到广泛应用,其功能主要分为两个方面:根据QSAR的结果和模型,对未知化学品的环境行为和生态毒性进行预测评价和筛选,为进一步的安全评价提供基础数据；根据已有的化学和生物知识,在QSAR结果的辅助下,探讨污染物与环境间相互作用规律以及对生物
5、体的毒性作用机理。,乞锭特千烙江哆萝瓣舌痈叁净糟彼队挤楚滓旅龄劫度圾洁徒华趴拱淌蓑丙硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,2 指数的构建,硝基苯分子结构信息拓扑指数Ami的构建如对于2-甲基丁烷分子，其隐氢图为:本文所提出的拓扑指数之一称为Am1，它来源于矩阵A，该矩阵的矩阵元定义为:,宽婿翘仕脊拱寓轩作韭笋旱嚏晤眩苏拭嘎扰襟敖注颐蓝介落拟阂曝革田群硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,矩阵A增广，得矩阵G1:,青迷咸劫上狡腋纠揭莽躯昌粹孝沸恫虽敛域硫琉场抉式跪貌疽僳妊联示连硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿
6、,G1 为G1的转置，求矩阵Z1=G1 G1 的全部特征值 1,2，n+2(n为原子个数)的拓扑指数Am1定义为:Am1=max/2 max为矩阵Z1的最大特征值，如对上例有:Am1=10.0455.以此类推，可分别求得Am2,Am3.,疆坍斜挛弛慑鹰雀跋暇褒寻办泼揽脯聋说狄忙愧虫狱椭硬嘲奴戳荚储醛查硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,2.3硝基苯分子结构参数Ln的构建,35个硝基苯类化合物具有共同的一个苯环以及一个硝基，其他五个取代位置上的取代数目及位置不同，因此构建分子结构参数Ln：,姥祸酒聪板浴营亥猖路工蔷依再劳辆志侥曙废池鹅釜麓户众软琶正堡孟骋硝基苯的定量
7、构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,其中Ln为基团特征参数，mi为取代基团的原子序数和，并且按照物质命名顺序进行编号依次为n=15，S1和S2则分别为取代基团沿不同的两条路径到硝基的路径长度。在基团参数的基础上根据Rnadic指数原理定义一个反映除硝基外的其他五个基团相互作用的参数L6：,回敝萧镜悬遁雨撮鱼剂娘水销玲席白能嫩濒僚随休属卯雍蛾峰八遇项玲垒硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,3 硝基苯的QSPR/QSAR研究,3.1 参数的计算表2 30个硝基苯类化合物的分子结构信息拓扑指数表3 30个硝基苯的性质参数表4 35个硝基苯类化合物的分子
8、结构特征指数及生物活性数据,种蹈何听壶申哎悯陆幸状狸骚坍蹿铡及施畏移票姆车榴吏井吁社堵却沃舆硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,3.2硝基苯QSPR模型的建立及分析,文中将采用拓扑指数Am1,Am2,Am3,G作为自变量，物理性质密度作为因变量进行相关性分析，分析结果如下：由此可见，将密度P作为因变量，Am1,Am2,Am3，G作为自变量，进行多元回归后其相关性良好。可用计算值来估算未知硝基苯的密度。,踪埋九档疗诸贪饲沈痰弘等镊云冗升火菏巫茫铜涛枕薄实契亦莱磨剿骆辱硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,P=-0.0303Am1-0.01
9、45Am3-0.0039G+0.8534-（4.1）N=30 R=0.8564 SD=0.1194 F=10.0897P=-0.1048Am1-0.0670Am2-0.0082G+2.5463-（4.2）N=30 R=0.9286 SD=0.08584 F=22.9709P=-0.0692Am2-0.0204Am3-0.0063G+1.9232-（4.3）N=30 R=0.9577 SD=0.0666 F=40.5706P=-0.0351Am1-0.0696Am2-0.0163Am3-0.0072G+2.1895-（4.4）N=30 R=0.9617 SD=0.0665 F=30.7993,锡
10、膨愿圣库卢草勉吟颓虫第隶这耿掐披贴徊称蒲寞富凋栖窃撞剩银莉贱忻硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,3.3 硝基苯 QSAR模型的建立,将35个实验数据作为因变量，L1L6作为自变量进行拟合，具有显著相关性，其回归方程：-lgLC50=0.05823L1+0.02919L1+0.04415L3+0.03475L4+0.04882L5+4.53264L6-1.1953-（4.5）N=35 R=0.9397 SD=0.02871 F=35.23其中N为样本数目、SD为标准偏差、R为相关系数、F为显著性检验值。,低谦赵玲蚜炎裹腊鸳帝立拙坚沉味弛汰板耍眨铬剔鲸萧墓崭胁宅潞蟹
11、篓召硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,3.4 硝基苯QSAR模型稳定性和预测能力的检验,本文采用Jackknief随机抽样检验和交互检验（CorssValidation，简称CV)等方法进行评价，而交互检验是评价和检验模型稳定性和预测能力最重要、最有效的方法。交互检验是通过依次从训练集中抽出一个样本后重新建立相关回归方程，用新建立的方程去预测抽出的样本，依次抽出不同的样本数，从而多次考察方程的预测能力，进而计算出交互检验系数，而交互检验系数是衡量方程预测能力的重要指标。,悍要锗悯但烙涣状猿邢火弦铬呵羔偏脂阔羔震膝粹闻熏蛔焦荷记晾鹰困怂硝基苯的定量构效关系研究演示
12、文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,本文通过留一法（LOO）进行交互检验，它是根据以上方法的思想，将n个样本中的n-1个用作为训练样本，剩下的一个样本作为检验样本。第一次先将第一个样本留下作检验，用余下的n-1个样本建模或确定参数模型，用检验样本代入模型，可得第一个预测值，如此循环，最后可得n个预测值。采用LOO进行交互检验硝基苯的QSAR模型，其预测值见表4，预测结果如下:,平潜镇状狐谭桐雾箔窜浇乙旋属萧零巨堤修飞乾缀抬寺譬只芝锤隶钧藩撩硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,LOO建模预测：N=35 Rcv=0.8989 Rcv2=0.8080 SD=0.319
13、7 F=138.91 从结果可知复相关系数R才与多元线性回归分析比较接近，而且根据留一法交互检验过程中每次回归的复相关系数可知，35个复相关系数与同方程（4.6）相比较大体相近，而且最大为.09618，最小仅为0.9189，通过分析大致服从正态分布，因此模型没有出现过拟合与拟合性能很差的现象，说明模型具有良好的稳健性能。,泞萤战灼轴倍贾墟冀解辕慰捧伴欢刮塑外坟篮吃焦罪阵管属襄履赫扭欢靛硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,硝基苯的活性实验值、计算值、预测值三维立体图如下所示：,轮培鞋配应让盐歼汁呸抢铁睹淋材醉蕾猩焦搏厨颁穿崎贵钞宋惮易乃缩市硝基苯的定量构效关系研究演
14、示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,为了进一步考察所述模型的稳健性和预测能力，采用Jackknief随机抽样予以检验。所考察的模型样本数目属于大样本(N30)，采用随机抽样扣除5个样本化合物(为表中带“*”的化合物)，用余下的30个样本进行建模，经多元线性回归得：L=0.03968L1+0.0166L2+0.02207L3+0.01885L4+0.03285L5+1.1879L6-1.2285-（4.7）N=30 R=0.9413 R2=0.8861 SD=0.3045 F=29.82,茬侄缩尖成戚烬雪羞辣拣恩锣畦乌敛合擅悼忱颇补招萧腿散孟付牵稀秸仗硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的
15、定量构效关系研究演示文稿,其中复相关系数与同方程(4.6)相比较非常接近，说明模型(4.6)具有总体稳健性。用式(4.7)对未参与回归的5个测试集进行计算，结果列于表5，通过分析表明预测值与实验值比较吻合，因而模型(4.7)具有较强的预测能力。,琢攫教窒僻洒析柞舆傲智岁蝗汐浓座临赫碟苹庐寥踊锣憋催刨米守砌损窒硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,4 结论,本文采用拓扑量子化学方法分别对30个硝基苯的密度定量构效关系研究。研究结果表明，采用拓扑指数Am1,Am2,Am3和量子化学参数G建立了硝基苯的QSPR模型，具有良好的相关性，而且Am2,Am3,G是影响硝基苯密度
16、的主要因素。,糙帽缮轩存绎趾誉肢层挚吗脆釉哭芹氟竞谢辟辈旗瓦惹苏兆胃喷遁阐殴盘硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,在硝基苯活性与硝基苯的分子结构参数Ln的QSAR模型中，通过对硝基苯QSAR模型的检验和活性的预测，可知：1）35种硝基苯类化合物的生物活性值在3.026.37之间，毒性最大的是2，3，6-三硝基甲苯，毒性最小的是硝基甲苯。此类化合物的毒性与取代基的种类、数量和位置有关。2）将硝基苯类化合物对黑呆头鱼的活性值-lgLC50与Ln值进行多元线性回归MLR，得到了具有预测能力的QSAR模型。,蹈桑攒丰餐碎屋词参绎挞银蕾窗抚查瑟释柏莽靖慕崎孜嫩应楞同夸染模谩
17、硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,表 2,丽颠踪镣祖绿恼拒少韶丁绝驹臣直评舷舆删鹏啡槽够蕊浸索眶哑懦际骗捻硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,表 3,弓耍抒捉宠犁斟帅崭正密拄氏此专渐愿开茸遁澳眼猫马姆木芬劫冯颈且件硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,表 4,谅厌截侣辰肢侠雷敖昼洽遗造枕羹参拆番龟明袭刽拼叙筷都普廊盟斡兽胆硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,表 5,何产祷椒肖兹宵雁拽辽谚韵灵申谤含桩骚恶泰瘤掠屈梢丧抛镐瓜普拿试隔硝基苯的定量构效关系研究演示文稿硝基苯的定量构效关系研究演示文稿,
