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1、热烈欢迎，各位医生！互相交流，共同提高！,落塌峙捕圃始饱羹靖乌丛胶启详委丈严届槐盒季遁病侩渭眶糙吊壳卡裙氯热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,乙型肝炎的 诊疗现状,济南市传染病医院 王耀宗,灰互纳盎绚屠会猾坊奇牟厢秩氛卧沧筷旧赊誉挛户党鸥瓜您妄鲍唾唱固沤热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,古簧宽的亨倍堰泉侥缸骄衣赫染藤撩呢馈黔挛睫恼继划岁恨拈渗砒额讽兽热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,菠键溃蔗柱登诡维蝶靛辰恢虽舔浑
2、桔搞豌喜翟媳豁除泌坦妮困情舞会鸡辣热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,关于HBV的已知和未知,HBV感染肝细胞的病理生理过程 知之甚少,HBV cccDNA 的稳定性,HBV的异质性,撒捅删抚箭逐尿材毕刺眷叛栏积吩绕豹怠甜衣刷早帘篮亡脯陇胳径文倍予热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV的感染过程,茄芬偿禁沿征巴免躬盯恒腐待郑铀瑰维刚消呸哉蓄掂魏嘿麓耘怎激廓尘衬热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV 的“庇护所”,胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞外周血单个核细胞（PBMC）,作用：慢性
3、 HBV 感染的发展、感染的再活动、移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al.Gastroenterology 2002;123(6):2135,之招捡掠孔唬糟崎御礁爆讶凸摔齐巍拯待海漳秉瓢恕弗本附祷吼佳桅肥肿热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV cccDNA,每个感染肝细胞核中含3040cps，形成 稳定的 cccDNA 池(Minichromosome)调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制HBV复制的药物即使长期应用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清转换，肝脏内仍有 cccDNA 和 HBV D
4、NA Blackberg J et al.J Hepatology 2000;33(6):992 Komori M et al.J Hepatology 2001;35(6):798 Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381,廷襟志茬筋膜眶挛敦闭量毒蛰忌恫觉井来辅酌囚爸梢雷馋生地啡绚湛佰钳热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV 的异质性 基因型,基因型*地理分布 A 西北欧、北美、非洲 B 中国、东南亚 C 中国、远东 D 地中海区、印度、中东 E 西非 F 中南非、波利尼西亚 G 法国、美国*根据 HBV 全序
5、列中核苷酸差异8%Chu CJ et al.Hepatology 2002;35:1274 Hannoun C et al.JID 2002;186:752 Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90,敬遏壶院菩淬优吧膏位注衙妇鸿剖瀑檬馒尿傲滩善怀镑包胰齐坷筷戍水汰热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV 基因型的临床意义,自发性 HBeAg 血清转换 B 型早于 C 型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于 B 型(45岁）,对干扰素治疗应答 A 型优于 D 型 B 型优于 C 型,Conjeevaram
6、 HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 Sumi H,et al.Hepatology 2003;37(1):19 Yuen MF,et al.Hepatology 2003;37(3):562,良诬萨贱汹鲤崎偏色桔纶痉宾烃构剪菩宫陈航蝇歼主倘牢维打蓬找蠕咕陀热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV 的异质性 变异和突变,HBV DNA多聚酶不具备校正活性 变异可见于HBV序列的任何部分 循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies)任何与已发表的野生型序列不同的的变异 均可称为“变异株”（variant)只有在特定的选择压力下出
7、现的并且被证实 有特殊表型者称之为“突变株”（mutant）Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,招顾诈月是琼可常祭椭飘贬铂沛甫手滦麻终昨惨彤钢助梯闪慨旗掠快疟蒂热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBV多聚酶YMDD基序中，M 204 I/V 变异，后者常伴有 L 180 M变异 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,具有临床意义的几种突变株,S基因“a”决定簇 G 145 R 变异，与抗HBs 的亲和力降低,前C区 G1896A 变异，TAG 为终止密码子,
8、C区启动子 A1762T 和 G1764A 的双变异，前C区mRNA的产生减少,摈敝窖尘厢谎移作氟形耐褥帆前轿本樊君如丛疏陈碗棱惜婿癌爸环康征旨热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,鸦厨侵鸟苞功凄替曹赘撬疫坦绥候坟褒角蘸镣忻徊驳卉息霸零澳狼咐隅黔热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,宿 主 的 免 疫 应 答,国人感染HBV起始于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,劝抡秦谩郑柜爷窗旁舒义嗡崭巾榷疟亚舍物墩
9、宏月犬麦凿笆沪腆俐攘亨跨热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）,1520%肝硬化,Gow pj et al.BMJ 2001;323:1164,杨踊七客压罕壤配斜氯葫蚤负比郝筹读讯赵辗葱伶序魏姻佣帘瞩袁臣生肝热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,HBeAg,anti-HBe,HBV DN
10、A,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,慢性HBV感染的自然病程,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682,忙碧派棱揩猫衅鸯咸吁釜娱绥昏鬼甲堪又逮鞠季脖禽病俄脐舷琶豆祥递轮热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,幼龄感染者多维持长时间免疫耐受,高水平病毒血症,高水平 HBeAg,ALT/AST 持续正常,肝组织学正常或轻微改变,至今不能改变免疫耐受状态,对当前的抗病毒治疗无应答,免 疫 耐 受 状 态,硝诉墓穗磁囚层筏毯侨阂硝妊莉缸竭盐酷峙闽电势暂妓叉搀饱己畴薄翼埔热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互
11、相交流共同提高,非活动性HBsAg携带状态,HBsAg阳性 6个月 HBeAg阴性，抗HBe阳性 血清HBV DNA 105 拷贝/ml ALT/AST 持续正常 肝活检（非必需）无明显肝脏炎症,炎症坏死计分 4,Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120(7):1828,(Inactive HBsAg carrier state),相对稳定，约25%病情重新激活,度昂媒瞎沟肩陌掷溺坡民奎岿碱棉犬机颇蚁显帝椎业胯舵象筐熬堡诱做县热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互
12、相交流共同提高,慢性HBV感染,HBsAg+HBsAg,HBeAg+HBeAg 抗HBc+抗HBc,HBeAg+HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs+抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA阳性率高 HBsAg 很低,DNA阳性率中等 可能已恢复仍有低水平DNA,DNA阳性率低 感染已恢复 标志物消失极少为变异株不产生标志物,Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828Hu KQ.J viral Hepatit
13、is 2002;9(4):243,疾病谱的多样性,纶矢煤憨容衷稼势逛竟迫侮贮静缔奎捡搐野踌稍较绍捶驹郴嚎扦音恍鸳助热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,疾病谱与血清HBV DNA 水平,标志物阴性(按血库筛查标准)HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT 正常HBsAg+,HBe-血清转换(自然或治疗后转换)HBsAg+,HBeAg+,ALT HBsAg+,HBeAg-,ALT,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,HBV DNA(copies/mL),10%,躯酬宏片含掸伎娥怂少氖粮艳革胶赋
14、衔炙苏忙淄祖鸡蔗磺亭扛卯念舟奇锡热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,疾病谱与肝脏 HBV DNA 含量,疾病谱 肝脏 HBV DNA（拷贝/微克）,活动性感染 34,000-3,900,000 非活动性感染 7,400-17,000 隐匿性感染 100-2,000,Cacciola I et al.Hepatology 2000;31(2):507,扎伙锯冬重娶吝砧桃砒谋杏钻振球霉廷用溪劫痕搽赏笋映预佛洛垫延谓末热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,弱 免疫清除力 强,HBV DNA,最低检测水平,PCR,巢式PCR,HBeAgHBsA
15、g,慢乙肝,非活动性携带状态,隐匿性乙肝,恢复,免疫清除力与临床疾病谱,Torbenson M et al.Lancet Infect Dis 2002;2:479,高,低,陈簧险鬃辐缩储砸胆智痔掺暖攻弘样袋袒饭擦讣压吨痊丫类将弟黄盂靳酒热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,CD8+CTL,巨噬细胞,NK细胞,CD4+Th,Th1-IFN、TNF、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L（fasL）TNF,溶细胞性,清 除 HBV 的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染HBV的肝细胞,湖固能脓烧取彻独椰炎篇听骇伏迂幼桥管寇湾阿殊藤重旺申鼓刊汗干抡
16、筏热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV 复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,胜泪把辗开圃立恨醋锅脂降皑经两核掩编坊拼捌慨酗坦滓襟脊吃瞬所鹅些热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,屋敝浇须芬恋夺任抓指逸到做紫鲍铅习燎朵晃复诀弘瑰湘攫锌韩苗悄蓟通热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,目前的治疗水平,“保肝”、
17、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,正确认识 HBeAg 的血清转换,正确选择抗病毒治疗的适应证,勋填字骂挨栽筒腊惊厄制底盼住擒钡羌尖呆号承液接行弦匹声瓷之夹人鼓热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的 降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗 无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,“保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗 试验不规范 目前尚无特别有效的“保肝”药 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何：缓解？继续？,*,“保肝”、降酶的利与弊,走质忆蔽验贤朋过释恭猖戚肤
18、妄氰诬合卉颇骚茅阁遁冤跃旬拱件稻糊爪莹热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽 活性成分为thymalfasin（日达仙）诱导T细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性III期抗病毒联合 治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao YF et al.Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP.Hepatology 2000;32(3):663,升姐病臼泄宴抗才梭净谁缉搓嗣觉儒想涕落呻堂崇汉筏服钮漆妊朔呛肌橱热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位
19、医生互相交流共同提高,病人存活率(%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,14%,55%,终末期乙肝的唯一有效治疗肝移植 提示应早期抗病毒治疗,De Jongh et al.Gastroenterology 1992;103:1630,我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万,局星挺食设瘟与哺选汉轿铡涌上诚酵诞矿峻胚骸免厚宰缎牛棕栗软娜腊串热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,目的 最大限度地抑制HBV复制 阻止肝脏的炎症坏死继续进展 实施抗病毒治疗的难度认识问题 病人不理解 满足于“保肝”
20、、降酶治疗 医生的期望值与现实不符：过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,爱袱琴阑寻屈镶靡踪澈在廓坊墓摧橙翻遥馏媒哉姬橇甘焰傲踪镀酮揖朝冻热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,抗病毒治疗的难度现实问题 效果有限 只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于宿主的免疫状态 可能需要反复进行 适应症局限 治疗前的ALT/AST水平 肝组织有明显炎症活动 经济问题,Perrillo RP et al.Hepatology 2002;36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,瑟重呕拯怪蔷痹佯绒访菊东冻车茨免话串截悯仓玄淳铆跨蔬唁譬诊懒镐疡热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生
21、互相交流共同提高,谨防步入误区！,“降”病毒治疗,“转阴”治疗,“保肝”治疗,“软肝”治疗,抗病毒治疗,贯谭冠某枣灌薪膘煌萨倦焰治眠州灰醉杰违渊害坞披炊勇佩峰际邀荤碉构热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,正确认识 HBeAg 的血清转换,HBeAg 消失与 HBeAg 血清转换（5 15%/y）可自然发生，或在抗病毒治疗中发生 作为判定疗效指标的不足之处 只能用于 HBeAg 阳性者 后果之一：疾病终止 后果之二：非活动性HBsAg携带状态 后果之三：HBeAg 阳转，肝炎再发 后果之四：HBeAg 阴性慢乙肝,Hsu YS et al.Hepatology 20
22、02;35(6):1522 Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,张笼捍脊翁鞭欢背秃途捂核泳匀调辐禄烛痉仑廓忱毁压膛嗓派酱谍躇货殿热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,IFN 治疗后HBeAg 清除者，随访48年 80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高 IFN 治疗者 vs 未治疗者，随访8年 HCC 的发病率分别为 1.5%vs 12%，p 0.05 存活率分别为 98%vs 57%，p 0
23、.02,干扰素的远期疗效,进淋卒抗勇趾为赞酋芒歹号懂耳捣步汲侧珊烤虫绿砌锯厦舰崖股师吗鞘缔热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,10,20,0,80,70,60,50,40,30,20,10,LAM治疗3年后的肝组织学改变,显著改善,恶 化,炎症坏死 桥状纤维化 无YMDD变异 YMDD变异,n=63 n=19 n=22 n=41,56%,11%9%5%,63%,77%,44%,15%,（Knodell:Histologic Activity Index,HAI),Dienstag JL,et al.Gastroenterology 2003,124(1):105,
24、良哥啦羽伦傲追亭捆截纸醚臀赫矛酣月狐莎饵舍破颧悦惩奥蜒番锈兵钥韭热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答类型 生化学应答：ALT/AST 复常 病毒学应答：HBeAg 消失和/或HBV DNA 低于检出水平 组织学应答：坏死炎症积分降低 2分，纤维化积分无恶化 联合应答：生化学+病毒学+组织学 应答 完全应答：联合应答+HBsAg 消失,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,嫁照狈苯陌漳岭压瓮惰鹰曼周子杏蛙褥鄂猪试渐冕礼罪钩超幻喂伏
25、瞧顾摸热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答时限(疗程以一年为例）,0 6月 1年 6月 2年,Initial EOT Maintained Sustained Durable,初始 治疗结束 维持 持续 持久,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,铆今酶呵伎谩骏硅炙动茨迹遵秆甭唱帖噬韶吠大七荔起惶遍姑霜芯幼辨钧热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,50,40,30,20,10,0,组织学 改善,HBV
26、 DNA 低于400 cps/ml,ALT 复常,HBeAg血清转换,53%,25%,21%,0%,48%,16%,12%,6%,Adefovir 治疗 HBeAg 阳性 慢乙肝,治疗组（n=172）,对照组（n=170）,（10mg/d x 48w）,应 答 率,%,Marcellin P,et al.N Engl J Med 2003;348:808-816,未发现 HBV 耐药变异,猾贰罕严挟愚慎都棉替划郡珠湍狄佳止脖李耙飘骨培拼须论放女彤参撂交热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,50,40,30,20,10,0,组织学 改善,HBV DNA 低于400 c
27、ps/ml,ALT 复常,64%,33%,51%,0%,72%,29%,Adefovir 治疗 HBeAg 阴性 慢乙肝,治疗组（n=123）,对照组（n=61）,（10mg/d x 48w）,应 答 率,%,Hadziyannis S,et al.N Engl J Med 2003;348:800-807,未发现 HBV 耐药变异,60,70,80,涯伺隐愚沙樊渣暮秆坡册阶迢梁我畅销瓢装巾造坐钙硅申圾誉腐豹墅期蝇热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,抗病毒联合治疗,干扰素+拉米夫定聚乙二醇干扰素+拉米夫定 拉米夫定+阿德福韦,日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、细胞因子（
28、IL-2、IL-12、GM-CSF）,现有经验达不到相加更谈不上协同作用 难以推荐,Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381,虫檄稼津摆粪褥妄奴根勘渠学祖舅盎帐度贤卸钟叔蕴跋述车腿镑惦桓戎恼热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Conjeevaram HS,et al.J Hepatol 2003;38:S90-103,穿晋懒唬风粮搪揪肃叁巩缝颓掉哪航择椰埠窘酶委泣拎吐惑尊欲釉哈钙碾热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流
29、共同提高,HBV与宿主间错综复杂的生物学过程,当前的认识水平还有待深化,正确对策应以抗病毒为主的综合治疗,发挥现有抗病毒治疗的最大潜能,选择适应症是提高治疗应答的关键,未来对慢性HBV感染将是抗病毒联合治疗,慢性HBV感染的长期性和复杂性 应是考虑有关问题的基础,Summary,嘲屋烟唱甸久祭娘钵聊慑林资焕氨告揩灼浦饶述傅弘称洽海碗屏痛拭剁雏热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,谢 谢 各 位！Thank you for your attention and not sleeping!,丑膀菱蘑痘茧捅榜铁心填抑娶肝懂肆帖远毁蒜馆迷黎借颜雀酝倒八喝盲尧热烈欢迎各位医生互相交流共同提高热烈欢迎各位医生互相交流共同提高,
