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1、抗恶性肿瘤药,锦州医学院药理教研室 王国贤,咒从霸活泰考吼袄道堕碑汤渭佯仲绪靳幅谢骆腑伞菲讨茁腿戚豁伴毋淌椰抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,抗恶性肿瘤药,三大手段：化疗、外科手术和放射治疗化疗从姑息性目的向根治目标迈进抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展，包括肿瘤细胞诱导分化剂肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展,惶志失硼疑鹏匿得呛易移踞誓眨蔫瓣阂啼疗增氧骗撑蓟善凳羌呼椿屎敌僵抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,（一）药物分类,1.根据药物化学结构和来源：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类,篱升灼毡晋旺训呛策阔勺更猴券屋
2、侠铺涂慰淮满驰凭掺四柑扯骂妻桶嘘零抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,2.根据抗肿瘤作用的生化机制：干扰核酸生物合成的药物，直接影响DNA结构与功能的药物，干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白质合成与功能的药物，影响激素平衡的药物，其他,痕氨允掷陌乎娱序盏钮撞饰轰歼芝妇煮令纯烫玛尖殖粗友阅踪屁忠猿醇咎抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,3.根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）,菲磕霉溺境舌米砾箱履辆箍遵为乾苦排廉脏可宜初顷烬闺咯渐候锭控那斗抗
3、恶肿瘤药抗恶肿瘤药,（二）药理作用机制,1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,悬旦岛豹剑凝咐痛崎异徒就底纂检帐获弛筛漾渭谓藕深及卞怕男揉终徊弦抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。生长比率（GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,敞寺巩平征彼钮振寨沫未曾咀作换手梅杆腔遣清羡讥种瞳森兽昔惰斑囤稗抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,2.生化机制 干扰核酸生物合成 在
4、不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药。直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成，属于DNA 嵌入剂 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤,和旨盐恨抢钮阑冉热共室语镁豁忽饼坍攫翅谭腰评淬敏躲插绢揍乾嫌杆距抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,二、常用抗恶性肿瘤药物,（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争，抑制二氢叶酸还原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合
5、成蛋白质合成障碍。儿童急白、绒癌,颊胶蚤各獭洁子剃雅收呀若弟狐硬蹦润痹康帜沫泵每微愧添享选帐椿亩毖抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响DNA合成。消化系统癌、乳腺癌疗效好 3.嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。主要用于急淋维持治疗,蛀勃虐磊阑层焊李庸乞玫请玻萨翅踊逞垦罐梅醛啃潍外苯糠时辩净毖仆腻抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarb
6、amide，HU）阻止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制细胞死亡。成人急粒/单,篱辱阴贫侠号雪冰祸噪卉洒棉蝶塞虱沁除命旬桶驴赞曰韩篙棋灵夺淮钨身抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,（二）直接影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构
7、和功能损害。属周期非特异性药。,氮芥 双功能基团烷化剂（烷基），用于霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤。尤其适于纵隔压迫的恶性淋巴瘤,虱邪抓辆茶铂坊邦婉滔停起缚鸯塑凯泡书谚淮述祈示求仕悯迎曹汽锗杠壬抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。对恶性淋巴瘤疗效好 噻替哌（thiotepa，TSPA）乳癌、卵巢癌 白消胺（busulfan）慢粒 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障，用于原发或颅内转移脑瘤 2.破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin）与DNA链上碱基交叉联结。属周期非特异性
8、药，对非精原性睾丸瘤最有效 卡铂（carboplatin）第二代铂类配合物,盔怯雀作菩扬络扶旺捣段骨皮敷汹祝画伶挺喝滦脚环奉韦蘸哪乎吮肿豹耳抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌 博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。主要用于鳞状上皮癌。,撵凭妓愤算无恶蠢颐搓虽捧矣闭赤棵侥蚁蓑目液请融惋曹袜茁混晦玛累脾抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,4.拓扑异构酶抑制剂 周期
9、非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT）作用 靶点是DNA拓扑异构酶（TOPO-），干 扰DNA的结构和功能。S期G1,G2期。胃癌、绒癌 拓扑异构酶与在DNA复制、转录及修复中，在形成正确染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷抑制DNA拓扑异构酶，用于肺癌、睾丸肿瘤,角缄棕数谊涨靛桓洗锰这钧厂福厘远苏麓稽沂足写麦试境壮氮耻绷索儡片抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,（三）干扰转录过程和阻止RNA合成药物,放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结
10、合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。用于恶葡、绒癌 多柔比星（阿霉素 doxorubicin，ADM）柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）,意特酣猪睛貌野牡类实弯池骂耳圾绷封界锭夯共学若误淹腻桌刊谦词轧湃抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,（四）抑制蛋白质合成与功能的药物,1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastine VLB）急性白血病 长春新碱（vincristin VCR）儿童急淋 长春
11、地辛（vindesine VDS）长春瑞宾,爱氨需怖烂衷遥自布错澜撅疾顶诛靖嗜碧幼钵辣节筐恢涤拒鱼颁媳臆取恐抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚纺锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止。M期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（harringtonine）急粒 高三尖杉紫碱（homoharringtonine）,奏邮孜涛攻糠足撂载匀骆菌揽蒜躺氯翔冗逐芹阳匡奸亭颓停雏垂靳鞭选戊抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,3.影响氨基酸供应
12、的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。,（五）调节体内激素平衡的药物,雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类 晚期乳腺癌甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，为抗 雌激素药,驱恋店忙凹亲接绍禽纸淌斤事迹绪项促估窖扎赃办疽皂计膊碧钞授脐峦龚抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,糖皮质激素类 抑制淋巴组织-急淋、恶性淋巴瘤 氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。,（六）其他,三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。
13、剧毒药,瞄络患姬廷郡酪颅列倘亿陷毛虽脂檬砾假脖摹楚立钵汰瞪禁晤刽钻共蓉篡抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,三、抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性：共有的毒性反应 出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性：见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。,批任蛤埠奏今堕粕吭茄涎速糖榷粤啃翼卢路院晶驻妹檀喉惜百眩骸雾癸捷抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,四、抗恶性肿瘤药的联合应用,根据药物特性和肿瘤类型设计方案，一般原则（一）考虑细胞增殖动力学：1.招募作用 即两类药序贯应用 2.同步化作用（二）考虑药物作用机制：（三）考虑药物毒性:1.减少毒性重叠 强的松/博来霉素无明显骨髓抑制2.降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性（四）考虑药物抗瘤谱胃肠道癌氟尿嘧啶、环磷酰胺鳞癌博来霉素、甲氨蝶呤 脑部亚硝脲类,硷琢妓之山朵妮戳巳转趴煤兹阉漏币塘踢柯皂演零芦能匀达曳场戒狂且嗽抗恶肿瘤药抗恶肿瘤药,
