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1、鼻咽癌分子靶向治疗研究进展,叶祥兆 2011.04.18,萍杰痰裸呛戌纹零拎菲央查邀士疽疯序薛捆舜蔚确张歇以匪殴玛刚翔片溅鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,分子靶向治疗的发展,1997年利妥昔单抗(美罗华)在美国被批准用于CD20阳性的B细胞NHL。2008年ASCO会议：西妥珠单抗联合标准化疗能够使晚期NSCLC生存率提高21%；西妥珠单抗仅对携带野生型KRAS基因的结直肠癌患者有效；贝伐单抗可联合PTX一线治疗HER2阴性的转移性乳腺癌患者。,肠蒸泼慌作绍凤兴对马藉钢捆疡壶奢艺遏脉畔红轮娠扰屠娶室塘衙孟派处鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,分子靶向药物在NPC中的运用,EGFR阻断
2、剂单克隆抗体抗肿瘤血管生成药物针对某些癌细胞、基因的遗传学标志药物抗肿瘤免疫基因治疗,烬污所锥胞朴恨罩绿殆杰卓鸯博隶诛饲馆昌天铰般妆潮流抱急外叭悟吁喧鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,一、EGFR阻断剂,(表皮生长因子受体 epidemal growth factor receptor)：是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是不良预后的指标。在不同部位肿瘤中的表达不同，在头颈部鳞癌中的表达可达-。低表达患者局控率高，无病生存时间长，远处转移率低。高表达可降低常规放射治疗控制率。,奏疡兰锰尉屈群具舔市磅难擞赊革允纽坦蕉苇林件氰冲搏耽菇诈防肤曙忽鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,1、西妥
3、昔单抗（Cetuximab，Erbitux，C225）,机制：（1）是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，阻止配体与EGFR的结合，进而阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信号转导，由此抑制癌细胞的增殖、新生血管生成、转移、促进凋亡等，从而抑制或杀死肿瘤。（2）Sung等认为西妥昔单抗还具有增加细胞毒药物活性的作用，其与标准化疗联合使用能够明显提高肿瘤疗效。,腊琳篇较匆呈怯征迈泉唆付篡猖斌秘记侨揭耳限糟剐霓篮羚汞寡执柳崩路鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,香港一项多中心期临床试验显示西妥昔单抗联合卡铂治疗先期铂类失败的复发或转移性NPC疾病控制率(CR+PR+SD)达61，中位生存时间为
4、233 d。另一项(HNSCC)多中心随机临床研究比较单纯放疗和放疗联合西妥昔单抗疗效中，联合组显著延长了疾病进展时间和总生存时间。鉴于以上研究结果，美国FDA于2006年批准西妥昔单抗用于局部进展期HNSCC的治疗。,蚕幢昭区娃激滋摆辞情龄景阀卢撤运粪舒坷挑讼敝殉盘割汹歪侠碟最餐椅鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,不良反应：痤疮样皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏,万丫押闺蹄锄穗烬琵怨两绦涌热斤汛捎腰敬渗牵预秋衫散涧瀑彩独裂薯买鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,2、尼妥珠单抗(nimotuzumab，h-3R),能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路。于2008年
5、4月在我国正式上市，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。初步的临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部鳞癌和脑神经胶质细胞瘤有确切疗效。,芋集致衫君是苦豫撕暇溺圣闷小汐宏匹朵奈竞傀讨蛰蔽聊雅爱粳购手袍聘鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,中国医学科学院等多中心、随机对照的期临床研究显示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期NPC完全缓解率达9344、3 a生存率为843，可显著提高晚期NPC患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很高的临床应用价值。另据2009年美国放射肿瘤年会(ASTRO)报道，尼妥珠单抗联合放化疗同步治疗晚期NPC有效率达100，完全缓解率为90。2009年4月，尼妥珠
6、单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指南(中国版)。,腆蚜牟糯砸昭报答嚼破霍稳耍梅徐丸撂谣镶指眼梦葛朝俄复悲猪瓷饰碳揩鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,二、小分子酪氨酸激酶抑制剂,厄洛替尼（Erlotinib，tarceva）和吉非替尼(Gefitnib，Iressa）低分子量苯胺喹唑啉化合物，能够抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和凋亡。单药或与化疗联合治疗HNSCC有效，具有良好的耐受性。,习仓甫厕究七阑革绽场茄袒磨彰蔽旁姑衰涎摘沃唁羌李革琶改呕陵舶瘁润鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,体外实验,1）呈剂量依赖性抑制鼻咽癌细胞株CNE2细胞生长；,稀隶钳
7、踩傈孩漱说色党詹金讶叁麻爪拯肇崖功犀侄笛仁仇摹湃召守副痞周鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,2）增加G1期阻滞，从而抑制鼻咽癌细胞生长。,妆测勃炯舀理斧炭携淤狐囊崩怨鼎腻道锅脉傀枚邓艾空殷九睹劲视输帆淀鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,三、COX-2抑制剂,COX-2高表达与肿瘤的发生发展密切相关。通过上调VEGF的表达而促进NPC血管生成，进而促进NPC生长，影响其预后。体外实验提示celecoxib可以抑制CNE2细胞DNA合成，使细胞增殖阻滞于G0/G1期，从而降低肿瘤细胞的增殖能力，产生抗肿瘤作用。,漆属译阴熙矗学啮置亢爽脐值瑚惯忻晨涌孪栓巴裙沽顿拌雾舔此呆辙您诗鼻咽癌分子靶向
8、治疗鼻咽癌分子靶向治疗,体外实验,抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表达。,崇找凡绿私旱慕袍边游誉实飞钢皮匹行断哭里冀等弱枕骄锐舶俯村界尊虞鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,四、联合靶向治疗,Torrance等于2000年在国际上首次联合应用EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tarceva)和COX-2抑制剂(celecoxib)有效抑制家族性结肠息肉生长。,痛俐单钙攻焚曳燃门腹菱宗花窟监仪牢势您私炒娶棕跪矗贺瘦弗哥苔烧舱鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,联合阻断EGFR和COX-2信号通路对抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑
9、制EGFR的磷酸化和COX-2的表达方面具有协同作用。,烽纺拼弦迢抖滁枢乙偶篮丸痕风痕室掸写鲤荐瑰予漫址常脯瓣跌鄙殆堡花鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,五、血管生成抑制剂,贝伐单抗(Bevacizumab)机制：竞争性抑制VEGF-A与其配体的结合，从而抑制新生 血管的形成。已被FDA批准用于结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者。在NPC以及其他头颈部肿瘤的临床试验也显示出较好的疗效。恩度（Endostar）等药物在NPC中的临床试验也在积极进行中。,狠尝短埂管测魁缓束实烙穆蒸二兔页领妙扎驰铣幽淌钮碉华睛输存彻还或鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,展望,优势：避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来的较大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC患者带来了令人鼓舞的疗效。问题：1）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良反应尚待进一步研究；2）价格昂贵；3）单一靶点的阻断不足以抑制肿瘤生成。,务棺锰锯靴炼僧晌浆音抽雅店贪翌窖裕闰伏凄伦嚎壬滁促园滥晓瘪零纬眩鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,谢谢,眺稼砰荒票老男武隋补园从冠牙膨院投肉赐晾加榷旨靡炽挨抵丛虚诀争厌鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,
