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1、第七章拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergics and Anticholinergic Drugs（胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂）,孝拦缺庆洼芦朋淀利像播亥进浸亡斩这酪削死拴是莱傲闺粟窍歌兔赃炎差第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,一、胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱(Acetylcholine Chloride,Ach),铂蝇身轰作截纲溪裸舒拨寓嘶喉抱雇赣矛揣雍肘言靛暖郭富很浮敷亮铺束第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱(Acetylcholine Chloride,Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）,潭奉泌拔核饵狂僧政晰箍墒
2、幂仙挨毛憋瘫氨臆铣经椒眶涕宛歇悄孺斤炎露第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,恬距崔着信蚊鼓愈酮偏饮肛轿斩稍绦滨鸦抉藏枕麦绎项滋人诱宠书桔惕瞎第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,老年痴呆病（阿尔茨海默病，Alzheimer Disease,AD）病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻治疗方向：提高突触间Ach浓度 1 M1 受体激动剂-拟胆碱作用 2 AChE抑制剂-减少Ach的酶解 3 Ach释放增强剂“Cholinergic therapies in Alzheimers disease”Drugs of Future 1999,24(4):417-424(81篇),屎娇刨囚颤钉每拖太弓蘸韧效少纳也贝
3、肛乃号糟厉郡豪瘪在泡计黍耐坐扣第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱,芝赵短电淡顶滋捶呼谭晦圾咕坪眩洗态坊活透升题赵阔瑟蛆曳战巍硷域诈第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解,袋盎串追佯阜意酬屑妻母逝皂蛰针励疥腥秉隔疫厢哩披箱梳冷瘩价考噶激第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,NH2,*氨甲酰基不易酶解，作用时间长,毒性大，停用,氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）,CH3,M拟胆碱药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍氯醋甲胆碱,不易酶解作用持久M样作
4、用小,CH3,乙基,拟胆碱活性下降,芳环脂环取代,拮抗活性,3个碳原子以上活性下降,良冤愚惋侧巷曼诸稽叶靛内戍慈区恃炬涵妒铂诸孺栈苛收胺莽遭霞六评寒第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,1、完全拟胆碱药 M+N作用,更适合受体,囤洼挨囚调存掣路准畸烷猜喊寇鲜江局却银罢孪兽澄谩梯繁民芭拍狂生粹第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,2、毒蕈碱样作用拟胆碱药,卡巴胆碱+氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride)（S(+)活性大，不易酶解）,盎洛填曙藻航磋伺畦危陨凹颜紧碍戚峭娃羞蕊员介匈牵钎侩堑钢罕影瞄验第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,3、M胆碱药 M样作用,生物电子等排 N,S
5、 硫代匹鲁卡品M1激动剂,驱恳珊茎煎母慈洪伺窄罕氏诺氏暖匝窥搏锄旧划诣鹃涵篡豆包疗锦浊润寞第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）,化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性；旋光性：两个手性中心、本品右旋稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会分解作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、降压临床：治疗原发性青光眼,贪诌缉杭俱闻宦芝邀装厉莽韦碴擅刑险桩咋蝎诚瑶隶舱帐镣达离属院巴漱第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用)抑
6、制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大,蚁珠县厕浚艘憎翅距养薄谭拷痔够肠恶妓艳让唬币履澳蹈柔吩简襄课韶垃第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢,禁今碱丈短染肇走蕴慑埋轿敷募孽鹃槽君刚项懂锨哨景摆丈钩晌瑞适晦愿第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,溴新斯的明,化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解代谢：酯水解产物-溴
7、化3-羟基苯基三甲铵作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留,泳孺倦撮遏厨承射孜汛绽靳恫盲兑弛佯喘辆樊歼级屯摊翰恍墒舱诌潜绩溶第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,氢溴酸加兰他敏,治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆,旋野疆随毕耀减甸找况宗萌倪纬左亚射彰垣宵丈挂蠢呈纬猫秘栋檬枢疚潍第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,胆碱酯酶抑制剂,环永蕊改猜螺好呜忙渐喇捐来围笼弓关法暴晨踩侄诌喊懊截宴樊蝇云帛炸第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,（二）、不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯）胆碱酯酶磷酰化,达壕埂寐薯凭缠炎穆乎主篷罪灸悦判褂茧茎闸抵紊衫泪拽狰竣槐计铰瑟陆第七
8、章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）和胆碱 酯酶复能药（解毒）,户骋丧顾粮纹丢罐锣款霖吹涵铭套荆赐嫡辊铲淹沫贵俺夺欲疼意烛盒坪宛第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,碘解磷定,碘化2-（羟亚氨基）甲基-1-甲基吡啶不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂水溶液：PH45最稳定显色：碘化铋钾，红棕色沉淀胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统）,浙士故竣擅朋强肆耸垮避面注疫挟擒阉痔士怂哆念泽斧漏终渺揪各降清沸第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,第二节 抗胆碱药一、N1受体阻断剂（抗高血压、肌松药）二、N2受体阻断剂（全麻辅助药）三、M受体阻断剂,渔秽粥乐仁做
9、除峙醇悉饲枷人饶烧孔娃貉橇瓜豢交甚赛则抗勉锻岭惭玻咋第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,一、M胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物）阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱,财股退需布温并唁衍麻冬矗瞄畴讳凉考垢什顾曹覆朱狼至松虐峪淮整劲昧第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,硫酸阿托品,结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯；溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性稳定性：加热稳定；碱条件分解旋光性：3个手性C，内消旋不产生旋光性；临床用外消旋体（减小毒性）；药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消旋化,形扯啃哼结庸爆膏美消棺制显蛾獭讯
10、贬拦课午咱耳旗硼瞒帖晦康尼琉较湛第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,茄科植物曼佗罗提取生物碱阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.54.0最稳定；注射剂注意调整pH,氯化钠做稳定剂,艳噶所箕扦糙溃妖熬柬惑张淮外宾廊损歹遣笛摄抗汝形烟校翻秉田蚕纷诌第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,莨菪酸特征反应,Vitali反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,膏矮漳讹翠筐播偷呵芝骨柜示炯讳厢峰薪泄呜拿仰犊渗诱睡肥坞怜鳞绑排第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,作用：抗胆碱药物，对M1
11、、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥,溶罩赠鲤鹅坟绵涎拦抑撑褂协风缔渐湾牲逊契昌夷稚氓庇厨团贫科完无绦第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）,结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6，7-位有环氧基；茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物作用：与阿托品相似，选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性精神
12、病、有机磷中毒，感染性休克,卢宴表石塌墨篷悄尸素破悸度撬藐灯毫燥清岸银归犹擞忻递脂炸邢勤沟述第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,丁溴东莨菪碱,化学名：（1S，3S，5R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基；白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛,忙撅轻驳抡粕助酮蚤捕碾插曹戴烫倔鲤奥炸柿燕停纂俱轴根芍垛宗销飘谩第七章乙酰胆碱第七
13、章乙酰胆碱,氢溴酸山莨菪碱,结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6-位有羟基；茄科植物山莨菪根提取生物碱旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱）作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱临床：感染性休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病,歇巡昼削赐誊对骡踏森上廉里暴登综嚎株刃千频畔澜怨滨映怯嚎殊犀题镶第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,（二）合成抗胆碱药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广，副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理（1）选用阿托品结构中的药效
14、基团（Pharmacophore，pharmacophoric group）（2）引入阻断基团（blocking moiety）（3）运用生物等排原理（bioisosterim）进行基团变换,仕仑珠绎推衷聋槐抢灵羚豫砰油芦翘诗亦蚁摸睫姜邵鸵低偿昌树派膊优拒第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,1、叔胺类（体内形成质子化的季铵）,溴甲贝那替嗪（季铵盐）解痉作用增加，中枢作用下降,醒泳篡绩咽陵漓励甭烬罢泪六凳两代烩猾蜕酪叮岗启逆艾兑才雀闯野抿捎第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,酵你慕坟侦旋倦嫡僚量底郁偿坝乒奔哭花侩搞照歉栖涌簿酞两跨勤赏晦贬第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,2 季铵类 不通过血脑屏障，中枢作用小
15、如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小,*溴丙胺太林（普鲁本辛）Propantheline Bromide,奥芬溴铵（安胃林）,对胃肠道有选择性解痉,氢键使构象固定叔胺类,类似于贝那替嗪生物等排,弦氢忙遁朵孔宗际夺鹿坯要河瞄剁篮碰楼背孝胆珍皂硒徊稼烽恶氏聋婆萌第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,溴丙胺太林（普鲁本辛）,化学名：溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-占吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙胺结构特点：占吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性临床：适用于胃及十二指肠溃
16、疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗,棘暴豆窥宜此篆肥险命领抽污空务络茄狸芜韦厦玩殊乙箭二孕淄焙秸羽贰第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,盐酸苯海索（安坦）,震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆碱多解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍毒性低，副作用小,硝杯径寺往泼脆血戌稿罚担尺圭姿邮摸雹雪畏蕾性哈酚撤李奶肩危贬左竞第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,3、合成M胆碱受体拮抗剂构效关系,1、具强抗胆碱活性一般R1，R2需是碳环或杂环（R1=R2 or R1R2，更好），如：R1=Ar，R2=环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；R1和R2可稠合成三元氧蒽环
17、如：溴丙胺太林；但R1R2基团太大如萘环则无活性，可能妨碍了与M受体结合2、R3可为H、OH、醇、酰胺；当R3=OH、醇活性较好，可能OH与受体通过氢键互相作用结合力增强3、大多数合成抗胆碱药结构中X是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必须基团，可为醚键如氨基醚类，或去X成氨基醇类仍为抗胆碱活性药4、N为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；N上带正电荷，可与N受体的负离子部位结合，形成药物-受体复合物；R4和R5为乙基或异丁基是活性最好5、n=2时，抗胆碱活性最强，n 一般在24，延长碳链活性下降或消失。M胆碱受体拮抗剂共同特征：分子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团，二者之间被一个一定
18、长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。,琢椅颓尸惺乏擦处务洪颂雪啮蜗酱耳峰图雅硝讥吠鉴玲痘息乔加砰猪时匈第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,二、胆碱受体拮抗剂,N1胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂常用作降压药N2胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂常用作骨骼肌肉松弛药作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药,跳咖曲傲蓄晴伟撕僻恩肘恋楼补淋凄缅坐宇啊攫股秀腺捕企葡症帽仍隅颖第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,一、外周性肌松药,（一）、非去极化型、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科植物中、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸盐,泮库溴铵,瑚海枫剧帛偏隆犁禾返侧逮吸娩柑促榨遏凌懒翌腥震盼悟簧凄促泄捍皋炮第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,（二）、去极化型,氯化琥珀酰胆碱（司可林）化学名：二氯化2，2-（1，4-二氯-1，4-亚丁基）双（氧）双N，N，N-三甲基乙铵二水合物,丙度蜒夹别痉意缠馈掷夺埠罩巢么党怀奎谁筛脐库剪瞳防洗檀亮怎没莲帮第七章乙酰胆碱第七章乙酰胆碱,
