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1、第三十七章抗菌药物概论,病 原 体,病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）,寄生虫,恶性肿瘤细胞,抗肿瘤药,抗寄生虫药,抗微生物药,革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。,G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌G-杆菌：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门
2、菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌，分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病支原体衣原体,常见病原体种属,化疗 对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗化疗药 抗菌药 抗寄生虫药 抗肿瘤药 抗真菌及抗病毒药,化学治疗(chemotherapy,化疗),耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病
3、能力,体内过程,防治作用与不良反应,抗菌谱 抗菌范围 广谱抗菌药 四环素、氯霉素 窄谱抗菌药 异烟肼抗菌活性 抑制或杀灭微生物的能力抑菌药 四环素、红霉素 杀菌药 青霉素类、氨基糖苷类抗生素 天然、人工半合成的抗生素,常用术语,最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC)药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度,化疗指数(chemotherapeutic index)LD50/ED50或 LD5/ED95抗菌后效应（p
4、ost-antibiotic effect，PAE）将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。,1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞膜的通透性3.抑制蛋白合成4.影响叶酸代谢及核酸合成,抗菌药的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成,N-乙酰胞壁酸,胞浆,胞浆膜,胞浆膜外,环丝氨酸,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺,双糖五肽,双糖十肽,双糖十肽交叉联接,+,磷霉素,杆菌肽,-内酰胺类,2.影响胞浆膜（细胞膜）的通透性,多烯类:真菌胞浆膜中的麦角固醇结合多粘菌素:细菌胞浆
5、膜中的磷脂结合,3.抑制蛋白质合成细菌核糖体为70s，由30s和50s亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚基组成1.影响全过程 氨基糖苷类 始动复合物、终止子30S A位2.与30S亚基结合 四环素类 氨酰基tRNA 3.与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类,磺胺类,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,四氢叶酸,合成蛋白质,二氢叶酸还原酶,甲氧苄啶,4.抗叶酸代谢,PABA,4.抑制核酸合成 喹诺酮类 DNA回旋酶 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成 氯霉素、林可霉素 核糖体肽酰基转移酶,细菌的耐药性(resistance),1.固有耐药性(intrinsic r
6、esistance)天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类2.获得耐药性(acquired resistance)耐药基因后天获得,耐药性的产生机制,降低外膜通透性 革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小产生灭活酶-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶,改变靶位的结构1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白加强药物外排作用 四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰胺类改变代谢途径,耐药方式,病原菌,抗菌药物,灭活酶,改变靶位结构,胞浆膜通透
7、性,代谢途径,链霉素利福霉素类青霉素G,氨基糖苷类四环素类某些广谱青霉 素类及头孢类,磺胺类,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶,抗菌药的应用原则,1.根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。2.药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。,3.抗菌药的联合应用优点：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药
8、可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。,联合用药的指征：病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。,抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药
9、可获得协同（+）、拮抗（+）、相加（+）、无关或相加（+）四种效果。,4.防止药物的不合理应用（1）病毒感染（2）病因或发热原因不明（3）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银（4）剂量（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物,5.其他因素与抗菌药的应用（1）肾功能减退肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。（2）肝功能减退避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。（3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类,
