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1、第二章 中药成分的吸收、分布和排泄,中药成分的代谢是在体内化学环境和各种酶的作用下完成的。除非直接血管内给药或在消化道内发挥药效或代谢，中药成分要发挥药效或被代谢，就必须先吸收入血。中药成份在体内的吸收、分布和排泄是影响他们发挥药理作用和代谢的重要因素。,第一节生物膜的结构与功能 中药成分通过生物膜（biomembrance）的现象称为膜转运（membranc transport）。中药成分自给药部位吸收入血，自血循环分布到组织，最后通过各种途径排除出体外的整个过程中会遇到各种单层及复层的生物膜,如小肠上皮细胞、毛细血管壁、肾小管上皮细胞、血脑屏障压细胞膜等。为了进行中药成分的吸收、分布、排泄
2、、代谢的研究，必须了解生物膜（或细胞膜）的组成、构造、功能以及中药成分的转运机制。,一、生物膜的组成 生物膜是细胞和细胞器外膜的总称。动植物细胞膜、核膜、线粒体的内外膜、内质网膜等均称生物膜。膜除起着与外界相隔作用外，对膜内外物质的交换、信息传递、能量转换、刺激传导等都有着重要的作用。,膜蛋白（30%40%）生物膜 脂质：40%50%糖 1%5%,细胞的功能不同，其细胞膜的组成也不同。随着细胞的生长、分化、外界病毒或细菌感染，服用激素或药物、外界温度变化及营养状态等条件的改变，细胞膜的组成也会发生变化。,膜脂质 脂质不溶于水，易溶于亲脂性溶剂。脂质有三种成分组成：磷脂、糖脂和胆固醇。细胞不同其
3、脂质组成不同，即便是具有相同功能的细胞，种族不同其脂质的组成也不同。,磷脂 磷脂可分为两大类：甘油磷脂和鞘磷脂。甘油磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸和醇组成。其中脂肪酸多含有偶数个碳（14、16、18、24等），既有饱和脂肪酸也有不饱和脂肪酸。根据与磷酸基结合的酸不同又可分为丝氨酸磷酯（PS）、乙醇胺磷酯（PE）、胆碱磷酯（卵磷脂，PC）和肌醇磷脂（PI）。,丝氨酸磷酯乙醇胺磷酯胆碱磷酯肌醇磷脂,鞘磷脂,无论是甘油磷脂还是鞘磷脂，他们的共同特点是分子呈长链状，其中一头具有很强的亲脂性，另一头具有很强的亲水性。细胞膜中磷脂的含量随细胞不同而变化。不同的细胞磷脂含量不同，即便是同种细胞，由于种族的差异其磷
4、脂的含量也会发生很大的变化。,二 生物膜的结构和功能,1952年Daniell和Davison提出了脂双层学说，细胞膜是由磷脂分子组成的双分子层，极性头部通过静电引力和氢键对水有亲和力因而排列在外，与外界水溶性环境相邻；疏水层互相聚集，尽量避免与水接触。形成了对称的膜结构，同时在细胞膜的中间也形成了膜的疏水区。蛋白质分布与磷脂层的两侧，膜上分布有许多带电荷的小孔，水分子能自由通过，在膜结构中还存在许多特殊的载体与酶促系统，能与某些物质专一的结合，进行物质转运。,1972年Singer和Nicolson提出了生物膜液晶镶嵌模型，其主要特点有：膜结构的不对称性。镶嵌于 细胞膜中的蛋白质，其中间部分
5、的多肽由疏水性氨基酸组成，细胞膜内外两侧的多肽部分由亲水性氨基酸和糖组成，内外两侧的多肽不仅长度不同，而且氨基酸和糖的组成也不同。构成脂质双层内外的脂质不同，质膜上较活跃的磷脂如乙醇胺磷脂，肌醇磷脂，丝氨酸磷脂，在膜内侧较多。膜的流动性,三、中药成分的转运机理 中药成分的膜转运途径可分为二种。一种是穿过细胞膜的经细胞转运通道（transcellular pathway）,一种是穿过侧细胞间隙的细胞旁路通道（paracelluar pathway）。经细胞转运使中药成分的主要转运途径。在细胞转运中又可根据是否又载体参与，是否需要消耗能量，是否伴随细胞膜的变形等分为下列几类。,（一）被动扩散（pa
6、ssive diffision）大多数中药成分都以简单的被动扩散方式通过细胞膜。这一过程属于一级速率过程。根据Ficks定律：dc/dt=kAD(CGIT-GB)/Hdc/dt:中药成分出现在血中的速度；k：中药成分在膜中和胃肠道液体间的分配系数；A：膜的表面积：D：中药成分的扩散系数；CGIT：中药成分在胃肠道中的浓度；CB：在膜的血中游离中药成分浓度；H:膜的厚度。吸收速率与膜表面积（A）、药物的分配系数（k）和扩散系数（D）成正比关系。面积大的部位（如小肠）是吸收最佳部位。中药成分的扩散系数决定中药成分通过扩散透过膜的能力大小，对于特定的中药成分是一个常数。动物（如人）的胃肠道面积大小及
7、厚度可以相对的看作为常数。因而，对于人的胃肠道系统和特定的中药成分即言，前述的k,A,D,H可合并为一个混合常数（k），称之为渗透系数。,在中药成分吸收过程中，驱动药物扩散透过膜的力是一直存在的，因为中药成分在血液中的浓度与胃肠道相比是比较低的。胃肠道内的液体体积与循环系统相比较是很低的，因此当中药成分进入血液系统后即被迅速稀释。结合和分泌过程也一直减少着游离中药成分的浓度。如胃肠道内药物的浓度比血药浓度高很多，则Ficks方程可写成dcdtkCGIT。由改写过的方程可以看出，中药成分的吸收速率取决于中药成分在胃肠道内的浓度。即中药成分的浓度受给药剂量的影响。,被动扩散的特征是：1.顺浓度梯度
8、转运，即从高浓度向低浓度转运；2.顺电位梯度转运，即从高电位向低电位转运；3.不需要载体，膜对通过的物质无特殊选择性；4.不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争现象；5.一般也无部位特异性；6.扩散过程与细胞代谢无关，故不消耗能量，不受细胞代谢抑制剂的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。,被动扩散有二条途径：1.溶解扩散 由于生物膜为类脂双分子层，非解离性的脂溶性中药成分可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。显然对于弱酸或弱碱型中药成分，转运过程与PH值有关。但是脂溶性太强时，由于受不流动性水层的影响，转运也可减少。2.限制扩散（微孔扩散）在生物膜上有许多含水的蛋白质细孔，种族
9、不同，器官不同，细孔的孔径不同。如鼠、狗肠粘膜上细孔的半径分别为0.4nm，11.5n，人体空肠粘膜细空大于0.85nm，回肠则为0.30.38nm，水溶性小分子物质（如水、乙醇、尿素等）可以由此扩散通过，但通过率底。此种转运过程亦称膜孔过滤。,(二)主动转运（active transport）一些生命必需物质如：K,Na,I,单糖，氨基酸，水溶性维生素和有机酸碱等弱电解制的离子型等，通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。,主动转运的特点：1.逆浓度梯度转运；2.需要消耗机体能量，能量的来源主要有细胞代谢产生的ATP提供，故与细胞内代谢有关，可被
10、代谢抑制剂阻断，温度下降时代谢受抑制可使转运减少；3.需要载体参与，对转运物资有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象（即当吸收速率达到饱和点时，中药成分浓度增加不再使吸收速率增加），也有部位专属性（即某些中药成分只在某一部位吸收）等。,主动转运有二种方式：1.原发性主动转运 转运过程与细胞的能量代谢（ATP的分解）直接关联。载体本身为非对称性，酶反应与离子转运相结合，单向转运离子。常见的例子有小肠上皮细胞侧底膜上的Na+/K+泵，胃酸分泌的H+/K+泵，以及转运Ca2+的Ca2+泵等。2.继发性主动转运 转运物质与原发性转运中的转运离子相结合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。
11、继发性主动转运在细胞中单糖类和氨基酸等重要营养物质的吸收方面很常见。也是膜转运的最普通方式。Na+/K+泵特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂可以阻断主动转运。中药成分自小肠吸收，肺的吸收，肾脏排泄，胆汁排泄等均可涉及主动转运。,(三)促进扩散（facilitated diffusion）用溶解扩散和限制扩散不能解释的一些速度很快的转运，推测有载体参与，称其为促进扩散，又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。细胞膜中的特殊载体暂时与中药成分结合而提高其脂溶性，使中药成分易于通过细胞，促进扩散与主动转运一样，具有载体转运的各种特征：如有饱和现象和竞
12、争性抑制现象；对转运物质有结构特异要求等。促进扩散不违背浓度的吸收规律，不消耗机体能量。促进扩散的速度要比单纯扩散速度快得多。某些高度极性的药物由于促进扩散而跨膜转运速度很快。,（四）胞饮作用（cytosis pinocytosis）生物膜具有一定的流动性，细胞膜可以主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，这个过程称为膜动转运（membranemobile transports），其中向内摄入为入胞作用（endocytosis），向外释放为出胞作用（exocytosis）。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常
13、重要，并且有一定的部位特异性（如蛋白质和脂肪颗粒在小肠的下段吸收较为明显）。,（五）离子对转运（ionpair transport）某些高度解离的化合物如季铵盐、磺酸和吗啡衍生物等，无法用上述机理得到解释，虽然这些化合物油水分配系数很小，但仍然能被吸收，设想这些高度亲水性化合物可逆地与胃肠道中的内源性阴离子化合物粘蛋白（mucin）形成电中性的离子对复合物，其电荷埋藏在离子对复合物内，以被动转运方式进入细胞吸收。中药成分在体内的转运是一种复杂的过程。某种成分究竟以何种机制吸收，这与被吸收成分的特征，各部位细胞膜的特征以及各种环境条件有关。一种成分有时以某种转运途径为主，有时又以几种途径同时进行
14、。但中药成分吸收与转运机制往往以类脂途径的扩散为主。,第二节 中药成分的吸收,一、中药成分在消化道的吸收（一）消化道的结构和功能 主要包括胃、小肠、大肠三部分，具有分泌、消化、吸收、代谢的功能。肝、胆、胰等器官虽然不属于肠的主干部分，但由于它们的分泌物与肠的消化、吸收功能密切相关。消化道总长度为394500cm。其中十二指肠1826cm，空肠和回肠200318cm，结肠91125cm，小肠（含十二指肠）的长度占整个消化道长度的60以上人体每天摄入的食物和液体约为12L，消化道和与之相连的器官每天分泌的液体均为8L，而通过大便排出体外的水分为100200ml，大部分水分均通过消化道吸收。,1口腔
15、 口腔吸收面积虽小，但有丰富的血管网络，可以促进药物吸收，只要药物油水分配系数达到一定程度，能迅速以被动扩散方式吸收入血。对于酸碱性成分，其油水分配系数随着PH的改变而改变，Pka将是一个决定性因素。如：尼古丁为一弱碱，Pka为8.5，由于口腔内的PH为6,胃液的PH为1.02.0,在口腔内非解离的尼古丁达4050，在胃肠道中绝大多数尼古丁为解离状态（与质子结合成盐），故尼古丁在口腔内的吸收速率较在胃肠道中吸收速率快四倍。通过口腔及舌下吸收的另一特点是中药成分吸收入血后可以直接进入血液循环，发挥药效，避免肝脏的“首过效应”，这对于经过肝脏代谢后活性降低即减效代谢的中药成分来讲舌下和口腔给药是一
16、个很好的给药途径，但对于经过代谢后才有活性或活性增强即增效代谢的中药成分，不能采用该种给药途径给药。,2胃 胃的主要功能是储存、混合和在胃液帮助下使所有的内容物拌成浆状，并控制内容物入小肠上段（十二指肠）。胃入口称喷门，出口称幽门，整个胃可分为胃底、胃体和胃窦（幽门部）。每餐成年男子可容纳1.4L（极限量为2.4L），成年女子可容纳1.3L（极限量为2.1L）。胃有丰富的血流供应，胃内容物与胃粘膜上壁细胞也有充分的接触时间与接触面积，给中药成分的吸收提供了一个十分优良的吸收环境和条件。但胃缺乏绒毛，吸收面积有限，在胃内滞留时间较短，与小肠相比，对药物吸收较差。,胃液的PH为12，酸性药物在胃中
17、多以游离状态存在，碱性药物多以解离态存在，故酸性药物在胃中易于吸收，碱性药物不易吸收，并可造成在胃内的积存，即使静脉给药，药物入血后由于血液的PH为7.4，碱性药物呈游离状态，很快从血中再分泌到胃内，在胃内呈解离状态，限制了它的扩散性吸收。在这动态平衡状态下，胃膜两测游离药物浓度应该相等，在此情况下，碱性药物自血陆续扩散至胃内，造成药物在胃内的累积，通过这种方式累积中药成分称为“离子捕获”（ion trapping）现象。,3小肠 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约23m，十二指肠与胃相接，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃液使消化液PH升高。小肠在解剖学上的显著特
18、征是有巨大的表面积。小肠面积的增加主要是由于粘膜表面形成许多环状皱壁，整个皱壁上皮细胞的表面布满了绒毛突起（1040个绒毛mm2），绒毛长度约为0.51.5mm,绒毛表面上的每个吸收细胞伸出大约600个微绒毛，长度为0.751.5m，宽约为0.1m。这些结构使小肠的表面积增加了600倍。鼠小肠的粘膜表面积估计为700cm2，人小肠的有效表面积约为100m2。,虽然淋巴系统也是药物在肠内转运的可能通路，由于绒毛中的血流比淋巴液流动的速度快5001000倍，故淋巴系统在整个药物吸收中只占一小部分，但对大分子或分子结合物的通透性来说，毛细血管膜是一个比中央乳糜淋巴管更加坚实的屏障，所以淋巴管通路对于
19、大分子或分子结合物的吸收是十分重要的。药物在小肠的吸收大都集中在空肠近端（在前12m）。虽然药物在小肠的转运可涉及到主动转运、促进扩散、胞饮作用、离子对转运等机制，但最主要的转运机制还是属于被动扩散。因此药物的Pka和小肠液的PH（PH为5.0）将是药物吸收的决定性因素。由于小肠对药物的吸收能力远比胃大，如果胃排空时间延长，虽然增加了为对药物的吸收，但减少了药物与小肠的接触时间，将有可能使药物吸收的总量减少。,4大肠 大肠由盲肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠三部分组成。其主要功能为：吸收水分和电解质，储存食物糟粕以及形成粪便。大肠与小肠相比粗而短（约1.7m），粘膜上没有环状
20、皱壁和绒毛，对营养物质和药物吸收有限。除直肠给药和结肠定位给药外只对一些吸收极慢的药物，在通过胃和小肠未被完全吸收时才可在大肠中继续吸收。结肠有数百种细菌，主要是厌氧菌，中药中的许多成分可在这些细菌从产生的酶的作用下发生增效代谢，减效代谢，解毒代谢等。,（二）影响中药成分吸收的生理因素1胃肠液的成分和性质,胃液是胃腺内多种细胞分泌的混合液，成年人每日分泌的胃液量约为1.52.5L。纯净的胃液是无色透明、呈酸性的液体，PH约为12，有利于弱酸性主要成分的吸收。胃液中的主要成分有胃蛋白酶、盐酸和粘液，此外尚会有脂肪酶及无机盐类（例如，氯化钠、氯化钾等）。水和食物会影响胃液PH，空腹时胃液PH约为0
21、.91.5，食后PH可上升到3.05.0左右，白天胃液酸性较弱，晚上则酸性较强。,胃液的PH与食物类型、人体健康状况、胃肠道疾病以及共存或服用的药物有关。十二指肠溃疡患者因迷走神经过度活动，使胃液分泌亢进，胃液PH升高；主要作用于壁细胞的组胺、副交感神经兴奋药乙酰胆碱和毛果芸香碱等，中药鸡内金和山楂等均具有促进胃液分泌的作用，使胃液量增多PH下降；胆碱能神经阻断药阿托品、中药乌贼骨、甘草等以及化学合成药阿斯匹林等药物均有抑制胃液分泌的作用，使胃液量减少PH升高；氢氧化铝凝胶等制药剂能中和胃酸使胃液PH升高。胃液的PH变化会使酸碱性中药成分的解离度发生明显的改变，显著影响中药成分的吸收。,胰液是
22、由胰腺的胰细胞分泌的一种混合液，并经胰导管流入十二指肠，是消化系统中起重要作用的一种消化液。胰液为无色透明的碱性液体，其PH值在7.88.4之间。正常成年人每日分泌量约为12L。胰液的主要成分是碳酸氢钠、胰淀粉酶、胰蛋白酶元和糜蛋白酶元等。碳酸氢钠能中和由胃进入十二指肠的盐酸，使上部小肠区域的肠液PH变为弱酸性。这种变化对避免肠上皮细胞的损害，防止胰酶失活以及防止在酸性PH中溶解度较小的胆酸沉积等都具有重要的意义。,胆汁是由肝细胞分泌的一种混合液，在非消化期间，胆汁经肝胆管及胆囊管入贮于胆囊中。在消化期间排入十二指肠。正常成人每日分泌的胆汁量约为0.51L。初分泌出的胆汁因含胆红素和碳酸氢钠，
23、故为碱性的金黄色液体。当胆汁流入胆囊贮存时，由于胆汁的水分被吸收而浓缩310倍，致使胆囊胆汁成为棕黄色黏稠液体；又因碳酸氢钠被吸收，使胆囊胆汁变为酸性。胆汁在十二直肠内与肠液其PH约为7.4。主要成分有粘液、胆色素、胆汁酸盐、胆固醇、卵磷脂及无机盐酸，没有消化分解酶。,胆汁酸盐对于脂肪以及脂溶性药物的吸收具有重要的意义。胆汁酸盐具有高度的表面活性，可使水溶性很差的药物及脂肪乳化成极小的微粒，增加它们的吸收速度和与酶的接触面积，加快它们的代谢。研究表明，在狗肠中因有胆酸盐存在，可使一些药物的溶解速度加快溶解度加大，且吸收较好。从鼠的研究亦说明胆酸盐可以促进肠中药物的吸收。在人体情况下则比较复杂，
24、有时药物也可与胆酸盐形成难溶性的盐而减低其吸收率，如新霉素、制霉菌素、多粘菌素E等。,小肠液是小肠粘膜内的肠腺分泌的弱碱性液体，PH约为7.6。成年人每日分泌量约13L。小肠液中除含肠激酶外还含有多种消化酶，如淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶、肠肽酶和脂肪酶等。某些酶可能与一些中药成分起作用，如胰酶和胰源酶可使N-乙酰化中药成分脱去酰基，粘膜的酯酶可使酯键水解等。此外，保护肠上皮的粘稠性和粘多糖粘蛋白可与某些成分（如抗胆碱药，季铵盐等）结合，从而阻止或减低这些成分的吸收。粘蛋白也可视为到肠壁前中药成分扩散的屏障。,胰腺液和胆汁中均含有碳酸氢钠，致使整个消化道的PH由上到下呈现上升趋势，胃中PH
25、为13.5，幽门近处PH为5.7，近端空肠为7.7，大肠为8。大部分药物均属于弱酸或弱碱类，这些成分的水溶性必然受到PH的影响，酸性成分在碱性介质中能较快的溶解，因而在肠液中比在胃液中具有较大的溶出速率。碱性成分则相反，即在酸性溶液中溶解较大，故在胃液中比在肠液中的溶出速率大。由于溶出速率是吸收的前提，并且常常是整个吸收过程中最慢的步骤（限速过程）。特别是对水溶性很小的成分，介质的PH将是影响吸收过程中的一个主要因素。中药成分吸收的主要部位在小肠，欲使溶解度很小的碱性成分能从小肠很好地吸收，必须首先暴露于酸性胃液中使之分散。此外，主动转运吸收的中药成分是在特定部位电载体或酶促系统进行的，一般不
26、受消化道PH变化的影响。,2胃排空速率 据检查69名男性（2030岁）受试者，在复用15g谷淀粉与硫酸钡200ml水时，胃排空时间为1.53.3小时。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间长，与胃粘膜和胃中其它成分接触时间长，有利于药物在胃中的代谢和吸收，反之亦然。胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物在小肠的吸收和药效的尽快发挥。如对乙酰氨基酚主要在小肠吸收，其胃排空时间与血药浓度峰值具有良好的相关性。对于主要在小肠吸收且又需要立即产生药效的药物，如止痛药物，胃排空延迟会影响药效的及时发挥。,胃排空缓慢亦将延迟肠溶制剂疗效的出现。对主动吸收的药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排
27、空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收。若饭后服用，胃排空缓慢，核黄素连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不会产生饱和，使吸收增多。对于一些会在胃中发生减效代谢或在肠中发生增效代谢的药物，胃排空迟缓，将会减弱药物的作用。对于一些会在胃中发生增效代谢或在肠中发生减效代谢的中药成分，胃排空迟缓，则有利于药物药效的发挥。,影响胃排空速率的因素有许多，如食入食物的体积、食物的粘滞度、食物软硬度、食物消化的难易程度、服药者的生理、病理、心理状态以及共存的药物等。,在饱腹时，虽然可使胃的张力加大及血流量增加，由于食物的各种影响，一般来讲饱腹时胃排空速率比空腹时要慢
28、。例如扑热息痛在空腹时服用，20分钟内即可达到最高血药浓度；而早饭后服用2小时后才能达到同样水平。又如空腹时服用双氯青霉素（dynapen）胶囊不仅比饱腹时血药浓度高，而且所需时间也短得多。,有些药物吸收不受空腹饱腹的影响，如强的松片。用放射免疫法测定受试者24小时的血药浓度，发现空腹服药和饱腹服药的血药峰值，达峰时间等均无显著差别。因长时间空腹会破坏消化道的功能。若空腹时间太久，不仅不能加快药物的吸收，反而会严重影响药物的吸收。将小鼠禁食96小时以上，药物的吸收会明显下降。稀的软体食物较稠的或固体食物的胃排空速率快，肠衣片由于在胃中不崩解，常常在胃中滞留相当长的时间。,胃内容物的粘度、渗透压
29、也影响胃的排空速度，随着内容物的粘度和渗透压增高，胃排空速度减小，胃内滞留时间延长。服药时饮用大量水，也可促进胃排空而有利于药物的吸收。例如口服阿司匹林饮水量由75ml增加至150ml，吸收速度亦增加一倍。增加饮水量，胃内容物体积增大和渗透压降低，加快了胃排空的速度，为药物的充分溶解分散提供了有利的条件。进入小肠后药物的稀溶液又可与肠壁充分接触，加快了药物的吸收。酸性食物延迟胃排空速率，并随酸的浓度增加而增加。食物的热量增加，胃排空速率减慢。糖类的排空时间较蛋白质短，蛋白质又较脂肪短，混合事物有位全部排空通常需要46h。,某些疾病和药物也会影响胃排空速率。一般来讲外源性或内源性阿片类、抗胆碱能
30、制剂都能延迟胃排空。左旋多巴使固体液体混合排空延迟，据认为这系激活胃内起抑制作用的多巴胺受体之故。肾上腺素能药物如异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇（舒喘宁）能延迟胃排空。许多胃肠道激素可影响胃排空。生长抑制素可直接或通过抑制运动素的作用延迟胃排空。氢氧化铝可减慢胃排空。,3、循环系统的转运 由消化道上皮细胞吸收的药物经循环系统转运到身体的各个部位，因此，循环系统的循环途径和其流量的大小都对药物的吸收，药效的发挥及血药浓度产生影响。在胃中吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜左静脉等进入肝门静脉。在小肠中吸收的药物通过小肠绒毛内毛细管经过十二指肠静脉、小肠静脉、上肠系膜静脉进入肝门静脉。在大肠中吸收的药物经过
31、上肠系膜静脉，下肠系膜静脉进入肝门静脉。药物由肝门静脉进入肝后即进入体循环。,药物通过胃肠粘膜吸收时，可能会被消化道中的各种酶和存在的化学环境代谢。药物入肝后，也可被代谢。中药成分进入体循环前的代谢称为“首过代谢”或“首过效应”（first pass effect）。对于能够发生增效代谢或减毒代谢的药物来讲，首过效应愈大，被代谢的就愈多，愈有利于药效的发挥。对于能够发生减效代谢或增毒代谢的药物来讲，首过效应愈大，被代谢的就愈多，愈不利于药效的发挥。无论是发生增效代谢，减效代谢，减毒代谢，增毒代谢，首过效应愈大，被代谢的就愈多，原成分的血药浓度就愈低。一般来讲通过口腔和舌下吸收的药物，可以避免肝
32、脏及消化道的“首过效应”，直接进入血循环，发挥药效。,胃肠道的血管非常丰富，流经胃肠道血管中的血流量约占全输出量的28。由于消化道中血管的血流充盈，特别有利于药物的吸收。从剂型中溶出的速率和药物本身的可吸收性是药物吸收体内的限速因素。但在某些特定的情况下，进入胃肠道血管内的血流量会影响药物的吸收。如果药物以主动转运或以其他特殊膜转运，则药物的吸收需要依赖于细胞代谢产生的能量，如血流载氧量降低，细胞代谢产生的能量少，可能影响药物的吸收，例如在大鼠肠内吸收属主动转运的苯并氨酸即为此类成分。饭后胃肠道内血流增加，并维持数小时，在消化过程中，消化道内血流量增加，但在吃饭时同服药物，通常并不增加药物的吸
33、收。这是因为虽然胃肠道中血流量增加了，但食物会夺取消化道中的水分。使胃肠道内体液减少，延迟药物的溶解和制剂的崩解，并引起消化道中内容物的粘度增加，影响药物向粘膜壁的扩散。高强度的体育锻炼会使胃肠道血流减少，影响药物的吸收。,药物从消化道向淋巴系统转移，也是药物吸收转运的途径之一。淋巴系统由淋巴管、淋巴组织和淋巴器官组成。淋巴管包括毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴导管4种。毛细淋巴管在全身分布很广，沿毛细血管深侧分布，比毛细血管具有更大的通透性。一般静脉血流为淋巴管内淋巴液流速的10倍。肠道淋巴管是转运脂肪、脂溶性维生素，胆固醇和一些酶的主要途径。,由于淋巴液的流速比血液慢得多，通常药物在消化道
34、中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，通过淋巴系统的转运几乎可以忽略。但它对大分子或脂溶性药物的吸收起着重要作用。脂肪、脂溶性维生素和脂溶性药物首先与胆汁酸盐生成增溶的胶团或在小肠腔内形成乳剂，以被动扩散的方式穿过小肠和微绒毛膜进入吸收细胞，最后形成乳糜微粒。然后乳糜微粒在与脂蛋白结合形成体积较大的复合物。这些体积较大的复合物和大分子药物不能透过毛细血管壁。故被乳糜管摄取，进而从淋巴转运系统分布至全身。药物经胃肠道淋巴吸收后，由于淋巴液经胸锁骨下静脉注入大循环，不经门静脉循环运行进入肝脏，所以不受肝脏的首过效应影响。,4消化道的运动 消化道的运动既可以使食物与药物充分混合。加速药物从剂型中释
35、放和溶解，具有分散和搅拌的作用，又可使药物与消化道内表面粘膜充分接触，加速药物的吸收，但同时也会加快胃排空速率和肠排空速率，缩短药物与消化道内表面粘膜的接触时间，影响药物的吸收。胃运动的加快有利于在胃液中易于溶解的成分的吸收。但缩短了药物在胃和肠中的滞留时间（一般能增加胃运动的因素同时亦可增加肠的运动），不利于在胃液中溶解度小和主要在肠中吸收的中药成分的吸收，但对于在胃液环境中易于发生减效代谢的成分则有利于其发挥药效。,5食物的影响 食物可以使药物的吸收减少或吸收速度减慢，也可以使药物的吸收增多，也可以没有影响。食物既可以使某些药物的吸收在血液中达不到有效浓度，使之发挥不了作用，如食物可减慢苯
36、巴比妥的吸收并能达到不起催眠作用的程度，也可以加快某些成分的吸收，使其在血液中血药浓度过高产生毒副作用，如在服用鹤草酚时，同时食入油腻性食物可以造成人或动物的中毒甚至死亡。,由于食物的存在，食物要消耗胃肠内的水分，使胃肠内的体液减少，固体制剂的崩解，药物的溶出变慢。食物的存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，使药物的吸收变慢。食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素，后者如呋喃妥因。饮料，特别是酒类，对药物的吸收有一定影响。适量的乙醇能增加血流量和某些成分的溶解度，有利于药物的吸收。由于胃中血流量比肠中小许多倍，乙醇增加血
37、流量，对药物吸收的增加在胃中比肠中明显得多，在肠中由于已有充足的血流量，服乙醇后导致肠中血流量的增加，不会引起药物在肠中吸收的太大变化。,葱、蒜、辣椒等刺激性食物或含挥发油的各种调料与酒一样，可以刺激胃肠道粘膜，增加血流量和加速淋巴液的流动，有利于药物在胃肠道中的吸收。某些含有皂苷类的食物如山药，食用后，由于皂苷即有表面活性剂的作用，可以增加某些难溶性成分的溶解度，又可刺激胃肠道粘膜，增加血流量和淋巴液流量，有利于药物的吸收。脂肪是所有食物中消化较慢的食物，含大量脂肪的饮食能延迟胃排空速率36小时以上。脂肪除延迟胃排空速率外还可刺激胆汁的分泌，增加血液和淋巴液的流速。由于胆汁中含有的胆酸盐具有
38、表面活性剂作用，可以增加难溶性药物的溶解度，从而增加了药物的吸收。,灰黄霉素在进食多脂肪食物时吸收率显著增加，血药浓度可达3g/ml;而同服高蛋白饮食时仅为0.6g/ml。将粒径不同的灰黄霉素与脂肪食物同时服时，可以看出脂肪对吸收的影响比粒径因素要强。炔雌醇与脂肪同服时的吸收率要比无脂肪食物同时服用高510倍。,6、肝肠循环及尿肝循环 不少药物吸收入血后还可经肝脏自胆汁排入肠腔，然后再由肠壁吸收入血，这一过程称“肝肠循环”。有些药物吸收入血后，借助血液的流动最后被带到肾脏，部分成分通过尿道排出体外，部分成分还可通过肾脏再次吸收入血，该过程称为“尿肝循环”。,（三）影响中药成分吸收的物理化学因素
39、 由于药物本身的理化性质不同，通常在消化道中的吸收也是各不相同的。药物的解离度大小、非离子型成分的油水分配系数，药物分子的大小、晶型及成分颗粒的大小和成盐、形成络合物等都对药物在消化道的吸收有明显的影响。,1脂溶性 药物在消化道吸收的主要转运途径是被动扩散，而消化道上皮细胞膜又是药物被动扩散的主要屏障，所以药物吸收速度与药物透过上皮细胞膜的性能有关。由于细胞膜主要是由脂质组成的，一般来讲脂溶性大的药物易于透过细胞膜，在体内易于吸收。药物的脂溶性可用油水分配系数来表示，油水分配系数愈大，其脂溶性愈大，在体内吸收愈好。如乙基巴比妥的氯仿水分配系数大于100，巴比妥0.7，前者由于脂溶性大，其吸收百
40、分率约4倍于后者。保泰松在氯仿水中的分配系数大于100，吸收率为54；而甘露醇的分配系数小于0.002，吸收率小于2。,但油水分配系数与药物的吸收率并不是简单的线性关系，若油水分配系数过大其吸收率不但不增加反而会下降。这主要是因为脂溶性过强其水溶性必然大大降低及不利于药物在消化道中的分散和与消化道上皮细胞的充分接触，又不利于药物从类脂质中向体液转移。药物只有先进入体液中，然后通过循环系统转运到各个靶器官才能发挥药效。一般来讲脂溶性居中的药物吸收较好，即较易于通过消化道上皮细胞膜，又有一定的水溶度，有利于在消化道中溶解、分散和从类脂质中转移到体液中去。,2解离度 多数药物是酸碱类化合物，一个化合
41、物的脂溶性即与该化合物本身的分子结构有关，也与其是否解离有关，未解离型的化合物脂溶性强，有利于在消化道中吸收，解离型化合物脂溶性弱，不利于在消化道中吸收。以酸性化合物（HA）为例，其在水中的解离平衡及解离常数Ka可用下式表示：HA+H2O A-+H3O+Ka=【A-】【H3O+】/【HA】两边取负对数 Pka=PHlgA/HA酸性愈强，Ka愈大，Pka愈小。,若使该酸性物质完全解离，即使HA均转变成A，则 pHpka+lgA/HA pka+lg(100/1)故：pHpka2若使该酸性化合物完全游离（非解离）即使A均变成HA 则：pHpka2 由上可看出对于酸性化合物来讲pH值低于pka2个单位
42、，则非解离型与解离型的比例为100:1，pH值高于pka2个单位则非解离型与解离型的比例为1:100。对于同一个化合物来讲pH每改变一个单位，其解离型与非解离型的比例则改变一个数量级（10倍）。羧酸类化合物pka为5，当pH小于3时，大多数羧酸类化合物和所有酚类化合物均呈非解离型，当pH为7时，大多数酚类化合物呈非解离型。,对于碱性化合物来讲，pH高于pKa2个单位，则非解离型与解离型的比例为100:1,pH值低于PKa2个单位则非解离型与解离型的比例为1:100。酸性成分在pH较低的胃中非解离型较多，碱性成分在pH较高的肠中非解离型较多。酸性成分在胃中较易吸收，碱性成分在肠中较易吸收。水杨酸
43、的pKa为3.0，在胃中未解离型和解离型的比例为50100:1。水杨酸易在胃中被吸收。弱碱型成分奎宁的pKa为8.4，在胃中的未解离型只有千分之一，几乎全部呈解离状态，不被吸收。在小肠中，随着pH的升高，分子型比例增加，吸收也随着增加。按肠中pH为7计算，奎宁在小肠中解离型和未解离型的比为25:1，与胃中相比，未解离的分子大大增加，所以奎宁在小肠中吸收良好。随着PH的增加，奎宁在大鼠小肠中的吸收率不断增加。,药物在消化道的吸收实际上是一个动态平衡的过程，弱酸、弱碱类成分的吸收既与消化道液的pH值有关，也与血液的pH值有关。药物既可以在消化道中通过上皮细胞膜进入到血液中，也可以从血液中通过细胞膜
44、再进入到消化道中。假设只有未解离型药物能选择性透过胃壁，若胃液侧（1）和血液侧（2）的药物中浓度分别为C1即Cu1Ci1和C2即Cu2Ci2，解离度为1和2，则药物透过脂质膜后一定时间达到平衡。这时胃液内的成分总浓度C1与血液内成分的总浓度C2的比R可用两个简单的通用方程式表示：,弱酸 Ra110（pH1-pka）/110（pH2-pka）弱碱 Rb110（pka-pH1）/110（pka-pH2）由于胃液的pH为12.0，比血液侧的pH7.4低，所以酸性成分的C1C2,即R1.达到平衡时胃液成分的浓度高。阿司匹林，苯巴比妥是弱酸性药物，达到平衡时的R值为：阿司匹林（pka=3.5）Ra110
45、（2-3.5）/110（）=1101.5/1103.9=1.310-4苯巴比妥（pka7.7）Ra110（2-7.7）/110（）=1105.7/110-0.3=0.67,阿司匹林和苯巴比妥在胃中吸收。虽然苯巴比妥pka为7.7，在胃液和血液中均不易解离，但因为在易于透过脂质膜进入到血液中的同时，在血液中也很易透过脂质膜再重新返回到胃液中，所以在胃液中吸收不如阿司匹林好。通常弱酸性成分在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收，但pka低于1的强酸即使在胃液中也解离，故不能很好吸收。弱酸类成分在胃液中解离程度高，吸收差；强碱性阳离子成分在所有胃肠道pH都带正电荷，故在任何pH都不被吸收。酚类化合物
46、的pka为9.210.8，在消化道所有pH环境下均为非解离型，在胃和肠中均易吸收，但由于小肠吸收面积达，滞留时间长，主要还是在小肠中吸收。,正常小肠的pH接近中性，中药成分在小肠中的吸收情况与胃相反。碱性成分吸收较好，酸性成分吸收较差。pka3的酸及pka7.8的碱很容易吸收，在这些限度以外的酸及碱的吸收都相应的迅速下降。由此得出这样的结论：肠吸收表面微环境中的“实际pH”约为5.3，比一般认为的肠腔pH要低。如水杨酸pka为3.0，在小肠中的解离度比例虽然较高，然而其吸收率比预想的要好，则可能是由于小肠的吸收表面积大及吸收面的实际pH值偏低之故。,3溶出速度 固体中药制剂，必须经崩解、释放、
47、溶解后才能被上皮细胞膜吸收。难溶性或溶出速度很慢的中药成分以及含有中药材粉末的中成药，中药成分从固体制剂中的溶剂释放速度很慢，其吸收过程往往受到中药成分的溶出速度所限制，溶出速度成为影响中药成分吸收的主要原因，溶出过程是吸收的限速过程。溶出速度能直接影响中药成分的起效时间、药效强度、持续时间和代谢。由于血药浓度是随着药物的吸收及消除速率而改变的；只有当中药成分溶解或吸收后才能产生疗效和发生代谢反应。溶出速率小时，吸收量少，血药浓度低，即使总吸收量一样，但达到有效血药浓度的时间要延长。甚至达不到有效血药浓度，因而也影响中药成分的作用强度和作用持续时间。,溶出速率与表面积成正比既表面积越大，溶出速
48、率越快。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加，即药物粒子越小，其溶解速度越快，吸收越好。例如，灰黄霉素是一个难溶性药物，当服用0.5g平均直径为2.6um灰黄霉素时，其血药浓度与服用1.0g平均直径为10um的灰黄霉素的血药浓度相等，由于灰黄霉素的微粉化使其吸收率增大了一倍。对于含有中药材粉末的中成药，中药材的微粉化有利于中药成分的吸收。,结晶条件不同，可能得到数种晶格排列不同的晶型。多晶型中有稳定型，亚稳定型和不稳定型等。各种晶型的物理性质有所不同，固体时其红外光谱，密度，熔点，溶解度，溶出速度等常常不同。一般稳定型的结晶熔点高，溶解度小，溶出速度慢；不稳定型的熔点低，溶解
49、度大，溶出速度快；亚稳定型居于二者之间。不稳定型易于转化成稳定型。亚稳定型虽然也可以逐渐转变成稳定性，但这种转变比较缓慢，在室温下较稳定。当熔融、加热、粉碎、研磨时有可能使其晶型发生改变。例如A型无味氯霉素经8789加热一定时间后冷却，可以使无药理活性的A型转变成有良好抗菌作用的B型；再如，型磺胺间甲基嘧啶结晶经研磨可变成型。,具有多晶型现象的药物制成混悬剂，在贮存过程中会发生晶型转变。加入高分子材料增加分散溶酶粘度或加入物质吸附在结晶上，可以阻止或延缓晶型的转变，如甲基纤维素，聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶等都具有延缓作用。加入聚山梨酯80等表面活性剂，吸附在结晶表面，干扰新晶核的形成，延缓晶型
50、的转变。晶型不同影响到药理作用的典型例子是无味氯霉素。无味氯霉素虽然没有了氯霉素的苦味，但却变成了难溶性的化合物，在消化道内不被吸收，失去了药理活性。只有经消化道中的酶将无味氯霉素代谢成氯霉素后，才能吸收入体内发挥药效。无味氯霉素共有A，B，C及无定型四个晶型，其中只有B型和无定型具有较好的溶解度和药理活性。有13的化合物具有多晶型，许多化合物的多晶型与药理活性及体内代谢有关，在中药成分的代谢的研究中，有关多晶型的问题应引起足够的重视。,许多天然产物为无定形粉末，有些是既可以以无定形粉末形式存在，也可以以晶体存在。无定形粉末溶解时不需要克服结晶能，其溶解速度和溶解度均比结晶型大，在疗效和代谢上
