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1、临床试验的检验的样本量估计,背景简述,在临床试验中，采用随机分组，把受试对象分为试验组和对照组，评价试验药和对照药的疗效，评价指标为有效和无效，其观察结果可以简单归结如下形式：,差异性检验,对于差异性检验：(试验药有效率1，对照药有效率2）检验统计量,差异性检验,其中故当 时，可以拒绝H0。可以证明：检验统计量。,优效设计的样本量估计,每组样本量相同的情况下，样本量估计为其中 可以取 或差异更小的值，可以理解为 最小的分辨能力，亦称为difference，检验效能Power=1-，为第一类错误的概率。,优效设计的样本量估计,样本量n与，和有关，分辨能力的意义为：当实际的两个率的差|时，则按照估
2、计的n，进行随机抽样和统计检验，拒绝H0的概率Power大于或等于预定值1-，反之Power下降，即：出现不拒绝H0的机会增加。,优效设计的样本量估计举例,例：为了雷替曲赛治疗局部晚期或转移复发性结直肠癌患者的有效性，试验组：雷替曲赛+奥沙利铂，对照组：亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶+奥沙利铂。从相关文献表明：试验组的有效率(CR+PR)为29%，对照组的有效率为18%，估计样本量时，取=0.05，分别取Power=0.80，0.85,0.90，由于文献的结果有一定的抽样误差，考虑试验组和对照组的有效率波动2%，计算上述各种组合的样本量。,优效设计的样本量估计举例,先计算=0.05，power=0.9
3、，试验组方案的有效率为P1=29%,对照组方案的有效率为P2=18%，则每组样本量为,样本量估计举例,非劣性设计的背景简述,在上述的差异性检验中，存在一个问题：当样本量足够大时，即使两个总体有效率相差很小，也有较大可能出现拒绝H0，但如此小的差异可能没有临床意义。从另一个角度考虑：只有两个药的总体有效率差异超出一定的范围，两个药的优劣性在临床实践中才有意义，并称为容许误差，由此产生了非劣性检验的问题。,非劣性检验简介,非劣性统计的检验假设：H0的意义为对照药的总体有效率2高于试验药的总体有效率1，并且差异超出临床可以接受范围意义（0）。H1的意义为对照药的总体有效率低于试验药或对照药的总体有效
4、率虽然高于试验药，但试验药仍在临床可以接受的范围内。H1亦可称为试验药非劣于对照药。,非劣性检验概念举例,例如：对照药在人群的有效率为2对于试验药而言，较高的期望试验药的人群有效率1高于对照药的有效率2，如果试验药的有效率低于对照药，但略微低一些，如：试验药的人群有效率与对照药有效率相差小于5%还是可以被临床能接受的，则：将上述观点用非劣性假设检验表示：H0:1 2-5%H1:12-5%,非劣性检验简介,由于非劣性检验为单侧检验，临床试验往往取0.025（如美国FDA要求），检验统计量为1-2 的95%CI为：,非劣性检验简介,如果U1.96(P0.025)，则拒绝H0，可以认为试验药非劣于对
5、照药。非劣性检验P0.025等价于对应于1-2的95%可信区间的下限满足下列不等式：,非劣性检验的样本量估计,两组样本量相同的情况下并且可以用P1-P2进行估计，要求,非劣性设计的背景简述,非劣性设计的另一用途：已知对照药（B药）的有效率优于某一个药（如：安慰剂)，记为C药：两个药的有效率差异为B-C=0，临床试验的目的只是想证实试验药（A药）优于C药，但由于伦理等原因，不能直接用C药作为对照，则可以以B药为对照，用非劣性设计，选择特殊的非劣性界值，通过非劣性检验，间接证实A药优于C药。,非劣性设计的背景简述,举例说明基本思想：例如对照药的有效率B为60%，C药的对照药的有效率C只有40%，如
6、果我们只要证实：试验药的有效率A与对照药的有效率之差A-B=0即：证实试验药的有效率高于C药,非劣性设计的背景简述,一般情况：设:对照药的有效率-C药的有效率=0H0:试验药的有效率对照药的有效率-H1:试验药的有效率对照药的有效率-如果P对照药的有效率-=对照药的有效率-(对照药的有效率-C药的有效率)=C药的有效率。即：试验药的有效率大于C药。,非劣性检验样本量估计实践,背景：米非司酮是一种用于药物流产的药，全国的使用量较大，大样本的国际和国内多中心临床试验结果表明：使用该药的流产成功率在92%左右，但也有该药的一些其他的临床试验结果报道，各个研究的样本成功率之间的最大差异为7%。,非劣性
7、检验样本量估计实践,现研究某个新的药物流产药，希望该药的流产效果非劣于米非司酮。根据初步的研究结果显示：样本的成功率在93%左右即：采用随机对照试验，以米非司酮为对照药，对于该药的有效性问题进行非劣性统计分析。根据上述信息，估计所需样本量为多少？,非劣性检验样本量估计实践,问题1：容许误差取多少？问题2：米非司酮的各个研究所报道的成功率的最大差异为7%，容许误差能否取7%？根据各方临床专家的意见：由于药物流产每年的使用量很高，没有明显的重要因素影响其成功率，所以新药的成功率在90%以上是可以接受的，因此可以取=0.92-0.90=2%,非劣性检验样本量估计实践,根据对照药的成功率为92%，试验
8、药的成功率94%，=0.94-092=0.02Power=0.9,=0.025，P1=0.94，P2=0.92每组样本量估计：,非劣性检验样本量估计实践,问题3：在实际研究中，往往不止一篇文献含有P1，P2信息，并且不同文献提供的P1，P2信息往往是有差异的，应该参考哪一篇文献所提供的P1，P2信息？一般选择的策略：尽可能选择相同对照的RCT研究样本量比较大,非劣性检验样本量估计实践,对于借助非劣性试验，间接证实试验药的有效率优于C药，可以考虑下列的非劣性界值（Non-inferiority marginal）对照药与C药的有效率之差的95%可信区间的下限。如：B-C的95%CI为(0.05,
9、0.09)，则可以取=0.05（推荐）对照组与C药组的有效率之差=0.12，则可以考虑取=0.12/2=0.06（不太推荐）可以参考对照组有效率的10%(实在没有办法时，但必须有证据说明对照药有效）,非劣性检验样本量估计实践,问题4：对于许多临床试验，没有足够的临床背景信息和证据可以确定容许误差，如何处理？在临床试验的非劣性统计中，首先尽可能依据临床背景和临床专家确定容许误差，在临床背景和临床专家无法确定的情况下，通常采用对照组PP集样本有效率的5%15%作为（一般为10%）。,非劣性检验样本量估计实践,问题5：由于P1，P2存在抽样误差，同时也造成也存在较大可能的误差。应该如何处理？在实际研究中，一般应考虑P1，P2的波动范围，计算一些P1，P2的波动组合值和在能够接受范围内的一组Power值，评估P1，P2的各种波动和不同Power值组合下的样本量，选择适合的样本量。,举例,由于对照药的成功率是在非常大的样本量下获得，所以忽略其抽样误差,非劣性设计的不等样本量的问题,在许多临床试验中，往往采用两组样本量不相等的设计，例如：n1=kn：n2=n(k1），则,Thank You,
