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1、精品论文6-甲氧基靛红的合成方法改进研究王超1,2，周剑1（1. 华东师范大学化学系，上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室，上海 200062；52. 贵州省六盘水市第四中学，贵州 六盘水 553001）摘要：6-甲氧基靛红是一类重要的有机合成中间体，已经广泛的用来合成各种天然产物以及 一些具有生理活性的药物分子；而文献中报道的对其合成方法产率很低。本文通过探讨 Sandmeyer 靛红合成法的可能机理，对 6-甲氧基靛红的合成工艺进行了系统的考察优化。具 体包括反应温度、酸的种类和当量等。通过一系列研究，得到了最佳的反应条件，即采用浓10硫酸和无水乙醇混合的溶剂体系，在 100 摄氏度条
2、件下可以得到最佳结果。在该条件下，反 应操作简便，可以在实验室大规模制备，产率可达 90%。关键词：有机；Sandmeyer 合成法；6-甲氧基靛红；合成工艺中图分类号：O625.6315A Study in the Improvement of the Synthesis of6-Methoxyisatin DerivativesChao Wang1,2, ZHOU Jian1(1. Shanghai Key Labortatory of Green Chemistry and Chemical Processes, Deparnment ofChemistry, ShangHai 2000
3、62;202. The Fourth Middle School, GuiZhou LiuPangShui 553001)Abstract: As a useful synthetic intermediate, 6-MeO isatin had been widely used to prepare some natural products as well as the drug molecules with physiological activity. However, the yield for synthesing this compound is very low in the
4、literatures. Giving the possible mechanism of theSandmeyer reaction, this paper studies the optimized condition for the synthesis of 6-methoxy25isatin. The possible factors about the reaction temperature, acids as well as their consumption had been systematically studied. When ethanol/con.sulfuric a
5、cidwas used as the solvent, running the reaction at 100 degree, 6-methoxyisatin can be obtained in 90% yield in large scales even atlaboratory.Keywords: organic chemistry; Sandmeyer methods; 6-methoxyisatin; Synthetic research300引言靛红具有重要的应用价值，可以作为合成颜料、染料以及一些天然产物1-8的重要中间 体。其中，6-甲氧基靛红还有一种重要的用途，及可用于合成中
6、草药黄三七的主要成分 Souliea vaginata9。Sandmeyer 法（Scheme 1）是合成靛红的经典方法，其主要优点是所需原料为水35合三氯乙醛、苯胺等简单易得、价格便宜；其次对于大多数含不同取代基靛红的产率均较高， 基团兼容性好，且适合大量制备；以及操作简便、不需无水无氧条件。然而，应用 Sandmeyer 法合成 6-甲氧基靛红时，第二步浓硫酸促进的关环反应的产率却很低，可能的原因有：（1） 浓硫酸具有强氧化性，易使反应的中间体和产物发生副反应；（2）在强酸性的条件下，苯 环上的甲氧基很可能发生去甲基化，从而得不到目标产物；（3）关环一步可能会生成 4-甲40氧基或 6-甲
7、氧基靛红这两种异构体。基于此，本文尝试对反应的条件进行优化，以实现对6-甲氧基靛红的高效合成。基金项目：教育部高等学校博士学科点新教师基金（20090076120007）；国家自然科学基金青年项目（20902025）作者简介：王超，（1988-），男，本科毕业于华东师范大学，现工作于贵州省六盘水市第四中学。通信联系人：周剑，（1974-），男，教授，博士生导师，不对称催化。 E-mail: jzhou- 4 -1实验部分1.1 试剂和仪器所有反应均在敞开空气条件下进行。所用原料均购自国药集团化学试剂公司，购买后直45接使用。反应均通过 TLC 跟踪。核磁共振谱由 BrukerAMX-400 型
8、核磁共振仪测定，以 TMS为内标 (= 0)。1.2 6-甲氧基取代靛红中间体（3）的合成向 500 mL 三颈瓶中加入水合三氯乙醛 8.96 g (54 mmol)，170 mL 水，57.3g 无水 Na2SO4，50用浓盐酸和水溶解的对甲氧基苯胺 6.15 g (50 mmol )，盐酸羟胺 10.98 g (158 mmol)，在80oC-100oC 条件下搅拌反应，通过 TLC 跟踪反应，反应完毕后冷却至室温，抽滤、干燥。1.3 6-甲氧基取代靛红中间体（4）的合成将抽干后的中间体缓慢加入到已加热至 80 oC 的 30 mL 浓硫酸和 6 mL 无水乙醇的混合 溶液中，加料过程中保
9、持温度在 100 oC 以下，加料完毕后通过 TLC 跟踪反应，反应结束后55将反应液倒入 300 mL 冰水中冷却半小时，可以看到黄色沉淀析出，抽滤后得到亮黄色粉末， 抽干。收率为 90%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 181.94, 168.16, 161.02,153.96, 127.72, 111.57, 109.24, 98.20, 56.55.
10、2结果与讨论602.1 中间体制备由表 1 可知：温度对反应时间和产率都有一定影响。90oC 左右时反应结果最理想；温 度低反应时间过长；温度过高，会有煤灰状的副产物生成。65表 1 不同温度下苯胺原料完全反应完的时间及其产率情况Figure 1 Effects of different reaction temperature for the first step序号温度/OC时间/h产率/%18049229039731002932.2 关环反应通过对该反应机理探究，结合相关 6-甲氧基靛红合成改进文献报道10,当有甲氧基这样70强给电子取代基存在时，反应体系中酸性不应过强，因此可以考虑用其
11、他酸来替代浓硫酸， 或者也可以将浓硫酸稀释后再反应。2.2.1不同酸对产率的影响由表 2 可知，对于常用的不同强度酸对关环反应有较大的影响。酸性过强或过弱，得到75产物产率均不理想。用浓盐酸关环可以得到 37%的收率，可能因为浓盐酸易挥发，随着反 应的进行浓盐酸逐渐减少，产率受很大影响；用甲基磺酸关环可以取得 76%的收率。表2 不同的酸对关环反应的影响Figure 2 Effects of different acids序号 酸 时间/min 产率/%1 H2SO4 15 42 CH3COOH 120 04 HCl 15 37802.2.2不同酸浓度对产率的影响考察由表 3 可知，当用无水乙
12、醇稀释浓硫酸后，生成靛红的产率明显提高，当体积比为 3:15:1 之间时，收率最为理想；如果继续增加无水乙醇用量，会导致硫酸酸浓度过低，使中间体关 环明显减速。85表 3 在 100 oC 温度条件下浓硫酸的浓度变化对反应的考察Figure 3 Effects of different ratios between con.H2SO4 and ethanol序号体积比时间/min产率/%11:015621:5154931:3155541:1157553:1158765:1159077:1158490951001053结论本文通过条件优化，实现了 6-甲氧基取代基靛红的合成，用无水乙醇和浓硫酸比
13、例为1:5 作为溶剂，反应温度为 100oC 时可以顺利进行且很快反应完全，生成只有单一产物，产 率可达 90%。参考文献 (References)1 Galliford C V, Scheidt K A. Pyrrolidinyl-spirooxindole natural prodcuts as inspirations for the development of potential therapeutic agentsJ. Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(46): 8748-8758.2 Sandmeyer T. ber isonitrosoacetan
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