中医药临床干预性研究系统评价方法.doc

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1、精品论文中医药临床干预性研究系统评价方法张俊华1，商洪才21 天津中医药大学循证医学中心（天津，300193）2 天津中医药大学中医药研究院（天津，300193）2E-mail：tjzyxy摘要：系统评价是文献研究的一种方法，是高质量证据的来源之一。系统评价方法引入到 中医药疗效评价中，应该结合中医药自身的特点和规律,否则会导致系统评价方法的不当使 用。在借鉴 Cochrane 系统评价规范的基础上，针对目前中医药系统评价存在的问题，探索 建立符合自身特点的中医药防治性研究系统评价方法和规范。关键词：系统评价，meta 分析，疗效评价引言临床疗效是衡量一切医疗措施价值的基本准则，中医药有一定的

2、优势，但缺乏可靠的疗 效证据。“循证”的理念使中医药面临的挑战更加严峻，同时也带来了一些新的理念和方法， 如系统评价。中医药临床疗效评价中引入系统评价方法，对现有的临床研究进行系统分析， 可以达到去粗取精，去伪存真的目的，形成相对优劣程度的认识，促进临床医疗决策规范化； 通过评价，可以发现目前中医药临床研究中存在的不足，为以后研究的开展奠定基础；通过 评价有利于促进研究者紧跟科学发展前沿，有利于科研素质的提高。系统评价作为一种文献研究方法，为控制偏倚对结果的影响，需要遵循一定的规范， Cochrane协作组织建立了一套完整系统评价规范，对提高系统评价质量起重要作用1。近几 年，系统评价方法已广

3、范应用到中医药疗效评价中，截至到2006年12月末，有107篇中医药 相关系统评价（不包括针灸）发表于59种杂志，但多存在一些问题，一方面是对系统评价方 法未能很好理解运用，另一方面是对中医药的特点没有重视2。因此，有必要在借鉴Cochrane 系统评价规范的基础上，针对目前发现的问题，探索建立符合中医药自身特点的防治性研究 系统评价方法和规范。本文主要从系统评价制作的7个重要环节（确立研究主题，制定纳入/ 排除标准，收集资料，评价纳入研究质量，数据处理，结果列述，讨论与结论）进行讨论。1研究主题确立与所有研究一样，系统评价研究最重要的一步就是确定主题，如果主题不明确，将无法 制订研究方案。系

4、统评价的主题涉及两个方面内容，一是疾病，二是干预措施。对病种的选 择原则上没有任何限制，因为所有的健康问题都值得关注。对干预措施的选择，原则上，所 有预防和治疗疾病的干预措施，在其效用缺乏证据支撑或存在争议的情况下，都应进行客观 评价。另外选题要有创新性，不做无意义的重复工作，同时选题要符合医学常规。中医药虽 被广泛使用，但一直缺乏客观证据，争议较多，对中医药干预措施进行系统评价，就显得非 常有意义。中医药系统评价选题应该注意专业特点，因其涉及中西医病证差异、中医证型、中医治 法及方药种类等。选题太宽是目前中医药系统评价的一个常见问题。我们研究发现，107 篇 中医药系统评价研究中，以“中医药

5、”等较大概念命题的研究有 41 个，占 38%左右2。这些 研究试图了解中药治疗某种疾病的情况，但由于中药是一个庞大的系统，有着众多的药物及基金资助：国家科技攻关项目（2004BA716B01）；国家自然科学基金(30600834)作者：张俊华，男，天津中医药大学博士研究生，主要从事心脑血管疾病的中医药防治及循证研究。-2-组方，不同制剂等，不利于研究工作的开展，如：无法制定一个比较全面的文献检索策略，很难避免漏检，文献收集不全面带来偏倚的可能性就更大；后期数据的提取，数据的统计分 析，都存在一定的难度，且容易将不同质的数据进行合并；干预措施太宽泛，缺少针对性， 结论的实用性也受影响。所以，一

6、个好的选题对研究的顺利开展非常重要，除特殊需要外，不建议从太宽或太窄 的角度立题，应从实际问题出发，一般以一种或一类干预措施治疗一种疾病或不同亚型较为 合适，文献收集与数据处理相对容易，便于进行同质合并，更新也较容易，结论针对性强， 便于临床医护人员、患者或其它医疗卫生决策者使用。另外，不建议对自拟处方及汤剂进行评价，因为其质控较差，且自配方的研究结果更易 受主观因素的影响。应选择广泛使用的、质控相对较好的中成药进行评价，实用意义更大。2纳入/排除标准的制订为了保证研究对象的同质性，系统评价纳入什么样的文献进行研究，需要根据研究主题， 制订纳入/排除标准。系统评价的纳入/排除标准从研究类型、观

7、察对象、干预措施和观测指 标四个方面进行规定和描述。这些要素影响着文献收集、筛选和评价，数据分析及结果解释， 也是研究结论外推的基础，必须准确、清楚定义。系统评价中纳入何种类型的研究根据研究问题的性质和研究目的来确定，一般防治性研 究的系统评价多纳入随机对照试验，因其偏倚较少，结果更可靠。研究对象指患有某种健康问题的特定人群，在制订研究对象纳入标准时，需考虑疾病的 特征和患者的特征。疾病的诊断标准通常采用国际通用的或某专业委员会的标准。辨证论治 是中医药的特点之一，中医药系统评价研究应该有中医的病证诊断标准，系统评价计划中也 要考虑全面，但是目前的系统评价研究中很少体现这些内容。试验组和对照组

8、干预措施的名称、施加方法、疗程等内容要描述清楚，这些内容直接关 联到后期的数据处理。干预措施为中药时，应该报告剂型、组成、功效、主治及服用方法等 内容。结局指标体现了研究目标，不同指标反映研究的不同方面，不合理地选择系统评价的 指标，将影响评价结果的科学性。系统评价的指标体系一般分三个方面：主要疗效指标，次 要疗效指标和不良事件/不良反应。为了让读者全面了解目前研究的信息，在“纳入研究信 息表”中应报告原始研究中采用的指标，但数据分析不必囊括无临床应用价值的指标。中医 药疗效有其自身特点，注重整体调节，重视生活质量、功能改善，因此在选择指标时也要考 虑中医药的特色。例如，舌象是中医诊断中十分重

9、要的指标，也是疗效判断的一个重要指标， 在制订方案时宜将其列入次要指标；另外，有些中医症状变化指标虽然不是终点指标，但与 生存质量有关，此类测量指标可列入评价。需要注意，纳入标准本身具有排除性，“是此即非彼”，排除标准是进一步对研究主体 进行准确定义，排除影响结果的个体。定义互补的纳入/排除标准是不规范的，这也是目前 系统评价中常见错误。如：“纳入随机对照试验，排除非随机对照试验”，“纳入男性受试 者，排除女性受试者”等。3资料收集资料收集是系统评价中非常重要且较为困难的步骤，“此前所有”是资料收集的基本原 则（包括不同语言、已发表、未发表的研究等），如果收集不全面，会产生选择性偏倚，将 对结

10、果和结论产生影响。3.1 检索策略中医药系统评价的资料收集，仅检索国内的中文数据库是不够的，因为中医药临床研究 并不限于中国，也不限于中文发表。为了避免偏倚，研究计划中需要制定详细检索策略，保 证其广泛性和可重复性，检索策略包括数据库名称及出版商，检索范围，执行检索的日期， 检索词等。任何数据库都有其局限性，都不可能包罗所有相关的资料，如果同时选择若干个大型专 业数据库，则会大大提高查全率。中医药系统评价检索的电子数据库，除了检索中国生物医 学文献数据库（CBM），中国期刊全文数据库（CNKI），重庆维普全文数据库（VIP）等中文数 据库外，还需检索Medline，EMBASE和Cochran

11、e library等电子数据库。另外还要辅以手工 检索，网络信息查找，联系相关的研究人员、制药企业寻找正在研究的或未发表的资料。安全性评价是系统评价重要内容之一，安全性资料收集相对特殊，一般不考虑研究的类 型，所以对不良反应文献检索有必要单独制定检索策略。3.2 文献筛选和数据提取对检索到的文献条目需要人工进行筛选，筛选的过程要交代清楚。为了避免选择性偏倚， 筛选至少需要两名评价员进行，再进行一致性核对，争议通过讨论解决。对符合纳入标准的研究进行数据提取，根据具体研究的特点制订数据提取表。数据提 取工作量大，提取资料的过程很容易发生错误，为保证质量，应由两名以上评价员独立完成， 然后进行核对，

12、不一致讨论解决。通过对研究纳入特征资料的提取，还能发现研究中存在的 差异和问题，为数据分析提供参考，便于分析异质性产生的原因，也为写好讨论提供素材。 数据提取过程中还存在很多细节问题，可参考 Cochrane 干预性系统评价员手册34评价纳入研究质量系统评价属二次研究，受原始研究的影响，若纳入的原始研究质量较差，在进行分析时 未能对纳入研究进行质量评价，则分析的结果可能是偏倚的叠加，而产生假阳性或假阴性结 果。因此，对纳入文献的质量评价是系统评价的必要步骤，与系统评价结果的价值密切相关， 影响数据分析、结果和结论。评价纳入研究的质量，主要是方法学质量，即原始研究中可能存在的偏倚，包括选择 偏倚

13、、实施偏倚、减员偏倚、测量偏倚、发表偏倚等。评价文献质量的方法较多，采取什么 方法评价文献质量，没有统一的标准，需根据研究的特点灵活掌握。常用的有 Jadad 量表， Cochrane 偏倚风险评价工具4。为了防止出错和充分表达不同的意见以获得尽量准确的结 果，至少需要两名评价人员独立地对纳入研究进行质量评价，不同意见讨论解决。5数据分析根据研究数据类型的不同，选择不同的效应量，常用效应量有：相对危险度（RR）、比 值比（OR）、危险差（RD）和加权均数差（WMD）等。常采用 Revman、Stata 等统计学软件进 行数据分析。5.1 数据合并的条件Meta 分析是一种对多个独立研究数据进行

14、定量合并，以期得到更可靠结论的统计 学方法，若不正确使用，常犯“将苹果和桔子合并”的错误，尤其在选题比较宽泛的研究中。Meta 分析的条件是纳入的研究要有足够的相似性，包括临床同质性、方法学同质性和 统计学同质性。临床同质性是首要考虑因素，不同质的干预措施不能进行合并，在研究范围 较大的中医药系统评价中尤其要注意。统计学同质性检验在很大程度上反映的是临床同质性-5-和方法学同质性的情况，有统计学异质性不能妄然就采用随机效应模型来处理，首先应该寻找导致异质性的原因，如果发现导致异质性的因素可以进行亚组分析或敏感性分析；如果找 不出原因，可以不做合并分析。另外，决定是否对数据合并，往往难以避免主观

15、因素的影响， 这也不可能通过统计学方法解决，需要相关人员进行讨论，包括临床专家、统计学专家等。5.2 亚组分析亚组分析是一种将存在临床异质性及方法学异质性资料进行归类的方法，以避免将不同 质的研究结果进行错误的合并。目前发表的中医药相关系统评价，38%左右选题太宽，包括 干预措施多样，故常犯将具有临床异质性的资料合并的错误。辨证论治是中医的特点之一，中医临床诊治疾病既辨病又辨证，讲求方证统一。因此， 评价中药的有效性时不宜将各种不同功能、主治的中药合并评价；也不可同一方药针对疾病 的所有证型，因其不符合中医理论，不能得到可靠结果。所以对各种不同的药物，不能强行 合并，如果条件容许，应根据中医证

16、型的不同进行亚组分析。5.3 敏感性分析敏感性分析通过改变某些影响结果的重要因素，以观察合并结果是否发生逆转，从而 判断结果的稳定性。常从研究的类型，纳入研究的质量等方面考虑。如果数据提取中对原始 数据进行了处理，应进行敏感性分析来探讨处理对结果的影响。6结果列述结果列述包括系统评价方案、研究过程和分析结果的列述，应按照既定的方案，将研 究的细节清楚、准确地表达出来。描述文献收集结果，包括有初检命中文献条目数，各个数据库查询文献的数量，符合纳 入标准的研究数量，在符合纳入标准的研究中有多少个研究被排除，以及排除的原因，最终 有多少研究被纳入评价，最好以 QUOROM 流程图的形式表述筛选结果5

17、。对纳入系统评价的每一个纳入研究的重要信息最好用表格形式表达，使读者能明确各个 研究的特征。主要包括研究类型，样本量，研究对象基线情况，干预措施、剂量、疗程和治 疗方式，随访时间，测量指标等。目前发表的中医药系统评价在这部分报告不足，另外，中 医药系统评价中涉及的中药或方剂的组成、功效，应以附件的形式表述。对纳入研究质量评 价应按照质量评价标准逐条表述。数据处理结果应按照主要结局指标、次要结局指标的顺序进行。Meta 分析结果最好以 森林图的形式表达，直观、简洁，并从统计学意义和临床意义两方面对数据进行解释。对安全性结果的表述，不能太绝对，没有收集相关信息不等于没有发生。一般中药不良 反应发生

18、率很低，属小概率事件，但是只要发生就有临床意义，故不建议进行比较分析，宜 做描述性报告。7讨论与结论讨论部分是系统评价的重要部分，讨论要按照一定的规范进行写作，目的要明确，要紧 扣整个系统评价中影响证据强度的因素和研究结果的实用性两个方面展开。结论部分可从“对临床实践的意义”和“对今后研究的建议”两个方面表述。对临床应 用价值的概括，要结合数据分析的结果、影响证据强度的因素和干预的安全性等内容，仅根 据 Meta 分析的结果下一些肯定的结论是不可靠的。疗效是一个相对量，必须说明对照措施 什么。对今后研究的建议，应避免“需要多中心大样本的研究”这样空洞的词语，作者应针对研究中发现的具体问题，为将

19、来同类研究的开展给出导向性建议。系统评价的结果应避免个人意愿的影响，不可带有引导倾向，应该把客观的信息呈现 给读者。小结自2003年起，中医药系统评价研究数量快速增长，涉及的临床问题也很广泛，但存在诸 多不足。当前，不应追求中医药系统评价的数量，而要注意质量的提高。系统评价研究者应 具备一定的临床流行病学知识、（中医）临床专业知识以及外语、文献检索、计算机应用能 力等，所以个人很难开展高质量的系统评价研究，需要多个学科人员的参加。细节决定着质 量，为保证系统评价的质量，对评价员进行培训是必要的。评价过程应该是合规律性与合目的性的统一，中医药的系统评价应按照规范进行制作和 报道，同时注意中医药自

20、身的特点和规律。以上是对中医药干预性研究系统评价方法的初步 探讨，供参考。Methods of Systematic Review for Intervention Researches in Chinese MedicineZhang Junhua, Shang HongcaiTianjin University of Traditional Chinese Medicine (Tianjin,300193) The Evidence-based medicine centerThe Traditional Chinese Medicine research instituteAbstrac

21、t: Systematic review is a kind of method for literature research and is the source of good evidence. Using the method of systematic review in Chinese medicine must pay more attention to the characters of TCM, otherwise, will lead to incorrect outcomes. According to the specification of Cochrane syst

22、ematic review and current problems, we explored to establish a specification of systematic review in Chinese medicine.Keywords: systematic review; meta analysis; efficacy evaluation参考文献1 The Cochrane Collaboration. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6. UK, The Cochrane Col

23、laboration, 20062Zhang Junhua, Shang Hongcai, Gao Xiumei, Zhang Boli, et al. Methodology and reporting quality of systematic review/Meta analysis of traditional Chinese medicine. The Journal of alternative and complementary medicine. 2007,13(8):797-8053 http:/www.cochrane-handbook.org/4 http:/www.co

24、chrane.org/resources/handbook/Handbook_5_WhatsNew.pdf5David Moher, Deborah J Cook, Susan Eastwood, et al. improving the quality of reports ofmeta-analyses of randomized controlled trials: the QUOROM statement. LANCET,1999 , 354( 27):1896基金资助：国家科技攻关项目（2004BA716B01）；国家自然科学基金(30600834)作者：张俊华，男，天津中医药大学博士研究生，主要从事心脑血管疾病的中医药防治及循证研究。