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1、1,第五章 药物制剂的稳定性,2,本章要求,1.掌握 制剂稳定性化学动力学公式及计算2.掌握 药物稳定性试验方法 3.掌握 影响制剂降解因素及稳定化方法4.熟悉 稳定性重点考察项目5.熟悉 经典恒温法,3,第一节 概述第二节 药物稳定性的化学动力学基础第三节 制剂中药物的化学稳定性第四节 药物及制剂的物理稳定性第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节 固体药物制剂的稳定性,本章内容,4,药物制剂稳定性研究范围,5.1 概述,5,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保
2、证药品疗效与安全，提高经济效益,6,二、研究药物制剂稳定性的任务,探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,7,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,反应级数,多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理,（一）零级反应,1952年应用于药物稳定性考察,8,1.反应级数,（二）一级反应,-d C/d t=k C,lgC=-kt/2.303+lgC0,t1/2=0.693/k,t0.9=0.1054/k,（三）二级反应,9,化学动力学基本概念,半衰期(t
3、1/2）、有效期（t0.9）,半衰期是指药物分解一半时所需时间,有效期是指制剂中的药物分解10所需时间,10,获得预期结果的办法：,精心设计实验对实验数据进行正确的处理,化学动力学参数（如反应级数n、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。,11,第三节 制剂中药物的化学稳定性,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,主要途径,12,一.水解,1.酯类药物的水解,盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠,13,2.酰胺类药物的水解,（1）氯霉素,水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与
4、二氯乙酸。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。,14,（2）青霉素和头孢菌素类,青霉素类药物分子中存在-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效,15,（2）青霉素和头孢菌素类,青霉素-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。,氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。,NH2,16,头孢唑啉钠,17,二.氧化,药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药
5、物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,18,1.酚类药物,19,维生素C（抗坏血酸）,2.烯醇类,去氢抗坏血酸,20,维生素C的氧化,2,3-二酮古罗糖酸,21,维C的氧化,L-丁糖酸,22,5.其他类药物,芳胺类,吡唑酮类,磺胺嘧啶钠,安乃近,氨基比林,23,盐酸异丙嗪,噻嗪类,盐酸氯丙嗪,2,3,24,25,三.其他反应,1.异构化（光学异构、几何异构）光学异构(optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外
6、消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。,26,制剂中药物的化学降解途径,27,影响制剂中药物降解的因素,pH值广义酸碱催化溶剂离子强度表面活性剂基质或赋形剂,一、处方因素,28,1.pH对药物氧化的影响,pH值的调节,兼顾稳定性 溶解度 药效,尽量用药物同离子的酸/碱,29,2.广义酸碱催化,有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis),缓冲体系中较常见广义酸碱催化考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系,30,3.溶剂的影响,lgk=lgk-kZA
7、ZB/e,说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。,速度常数 介电常数；,溶剂=时的速度常数,离子或药物所带电荷,药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/作图,直线斜率将？在处方中采用低的溶剂将?药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂?,31,4.离子强度的影响,Lgk=lgk0+1.02ZAZB,lg k-lg k0,k降解速度常数；k0溶液无限稀(=0)以lgk对1/2 作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,相同电荷,，k相反电荷,，k,32,5.表面活性剂的影响,易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30 时t1/2增
8、加到1150min（不加时则为64min）但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。,33,6.处方中基质或赋形剂的影响,聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。,34,30 时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,35,影响药物制剂稳定性的处方因素,表面活性剂,离子强度（）,溶剂,广义酸碱催化,pH,（一）处方因素,处方中的辅料,lgk,lgk0,ZA ZB 0,ZA ZB 0,ZA ZB 0,36,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响
9、及解决方法,外界因素,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,37,（1）温度的影响,Vant Hoff规则，温度每升高10，反应速度约增加24倍。,温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程,38,2.温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据Arrhenius方程计算活化能E）,39,具体实验方法,例题：某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表.将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，
10、得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64,求：25时的k值和t0.9,由Arrhenius方程计算活化能E,(熟练掌握，p73),42,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年,lgk=-(E/2.303RT)+lgA,43,（1）温度的影响,解决方法 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。对热特
11、别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。,44,（2）光线的影响,光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。,硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100 或115 灭菌20 min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10 min分解15.5%，颜色开始变化，同时pH，室内光线条件下，本品半衰期为4 h。,45,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等,光敏感药物,酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。,解决方法:避光操作，特殊包
12、装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,46,（3）空气（氧）的影响,大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定溶解度。药物容器空间空气中。解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装,47,抗氧剂（antioxidants),强还原剂逐渐被消耗多水溶性,阻化剂本身不消耗油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用,48,常用抗氧剂,49,50,（4）金属离子的影响,来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等
13、机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。,阿司匹林片剂的制备,51,（5）湿度和水分的影响,水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化,来源：原辅料、空气、用具,52,（5）湿度和水分的影响,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。,53,解决方法,控制环境湿度控制药物水分含量采用防潮包装加
14、入吸湿剂,54,（6）包装材料的影响,意义：包装材料长期与药物接触，影响大种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性解决方法：选择适当包装材料,55,总结：影响药物制剂稳定性的外界因素,金属离子,空气,湿度与水分,光线,温度,外界因素,包装材料,微生物,56,药物制剂稳定化的其他方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,57,2.制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用粉末直
15、接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒 如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片.,58,（二）制成难溶性盐,例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,59,第四节 药物与制剂的物理稳定性,药物、辅料的物理稳定性：药物的无定形 较结晶型有更高的溶解度，难溶性药物考虑制备无定形 晶型转变 多晶型有不同的理化性质（溶解度、熔点等）蒸发 室温下
16、蒸汽压高的药物易导致药物蒸发损失,60,第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法,稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验，建立药品有效期。,61,一、药物稳定性的试验方法,高温试验高湿度试验强光照射试验,也称为强化试验（stress testing）,62,1.影响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物供试品可以用一批原料药。,63,1.影
17、响因素试验,1.高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，60 温度下放置10天，于第5、10取样若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40 条件下同法进行试验。若60 无明显变化，不再进行40 试验。,64,2.高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25 分别于相对湿度905%条件下放置10 d，于第5、10天取样.若吸湿增重5%以上，则在相对湿度755%条件下；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,65,3.强光照射试验,供试品开口放置，照度为4500500Lx 放置十天（总照度量为120万Lxh），于5、10天取样，
18、按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）,66,光照强度,简称：照度单位：勒克斯，英文lux的音译，也可写为lx。定义：被光均匀照射的物体，在1平方米面积上所得的光通量是1流明时，它的照度是1勒克斯。,67,2.加速试验,加速试验(Accelerated testing)是在超常条件下进行 原料药物与药物制剂供试品三批，按市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置6个月。,68,试验样品：三批、拟上市包装（带包装）试验条件：一般制剂 402；755%RH混悬剂、乳剂：302；605%RH 塑料袋、塑料瓶包装：252；6
19、010%RH考查时间：1、2、3、6个月,2.加速试验,69,3.长期试验,试验样品：三批、市售包装试验条件：一般 252；6010%RH 302；655%RH特别不稳定的：62；605%RH 考查时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月,70,稳定性重点考查项目,71,72,73,（1）经典恒温法,k=Ae-E/RT,1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度 3.以同一温度的lgC对t作图，求kT。4.以k对1/T作图，求回归方程，求出E。5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期,lgk=-E/2.
20、303RT+lgA,二.药物稳定性的加速试验研究方法,74,例题：某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表.,求：25时的k值和t0.9,75,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年,76,本章要求,1.掌握处方因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性的方法；影响因素试验、加速试验和长期试验方法和要求；2.熟悉药物制剂稳定性的概念、任务、研究目的、意义；化学反应级数；熟悉药物水解、氧化的概念及特点；外界因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性的方法；经典恒温法推测药物有效期；药物的物理稳定性（无定形、晶型转变、蒸发）；药物制剂的物理稳定性。,
