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1、,第26章人工合成抗菌药,喹诺酮类药物(quinolones),第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类,一、药物发展史,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左
2、氧氟沙星(levofloxacin),抗菌谱 广谱 G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等机 制 氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌,二、抗菌作用机制,三、耐药机制,高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,四、体内过程,五、不良反应,少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害,抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,六、药物相互作用,诺氟沙星(nor
3、floxacin)用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)应用广 抗菌活性强 用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)主要对G-、G+用于耐药菌株感染,七、常用药物特点,4.2磺胺类药物和甲氧苄啶,一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,三、耐药性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药,谷氨酸 食物+二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸+对氨苯
4、甲酸 一碳单位（PABA)核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性,1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,四、常用药物及临床应用,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,1.肾损害 易在尿中沉积 防治
5、措施：服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 2.过敏反应 3.血液系统反应 首先白细胞减少 4.其它 有CNS反应,五、不良反应,4.3 硝基呋喃类药物,呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染,第五节抗真菌药,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素咪 唑 类三 唑 类,浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎,灰黄霉素(griseofulvin)作用机制 渗入
6、皮肤角质层与角蛋白结合，干 扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵 入，对各类癣菌有抑制作用给药途径 口服有效，外用无效不良反应 多、轻，与青霉素部分交叉过敏 为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用,一、抗生素类,两性霉素B(amphotericin B)药理作用 多烯类，对深部真菌有强大抑制作用 首选治疗深部真菌感染作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用 口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感染,不良反应 毒性较大 急性毒性反应 肾损害 血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应,防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾
7、定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用,新剂型 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B脂质分散体 两性霉素B脂质体,制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用,不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途 口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病,咪唑类(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)三唑类(triazole)氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole),二、唑类抗真
8、菌药,作用机制 抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成，使通透性增加临床应用 浅部克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部氟康唑 浅部、深部伊曲康唑,特比萘芬(terbinafine)作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌杀菌作用 念珠菌抑菌临床应用主要用于浅部真菌病,三、其他类抗真菌药,氟胞嘧啶(flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B 联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎,第六节抗结核病药,二线药氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素,一线药异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇,抗结核
9、病药包括：,抗菌机制抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药,一、异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）,作用特点 高效、价廉 口服吸收好 分子量小，穿透力强 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代 谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,临床应用 各种类型的结核病 单用早期、轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病,不良反应 少、轻 长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 GABA CNS兴奋症状 慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰
10、化多见，定期复查肝功能,抗 菌 谱广谱 分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体，为抑菌和杀菌药作用机制抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐 药 性 RNA多聚酶 亚单位（靶位）突变,二、利福平(rifampicin),体内过程 口服吸收快、完全 经乙酰化代谢，与INH有协同作用 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色,临床应用 各种类型结核病 联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染,不良反应 胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现 致畸胎作用 孕期禁用,抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌
11、体RNA 合成耐 药 性 不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用不良反应 较少 长期球后视神经炎定期作眼科检查,三、乙胺丁醇(ethambutal),特点：发现最早 穿透力弱 易产生耐药性 耳毒性 强调联合用药，尤其结核病急性期,四、链霉素(streptomycin),特点：口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA),联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性一般：二联 异烟肼+利福平 严重：三联 异烟肼+链霉素+吡嗪酰胺,用 药 原 则,早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛,坚持全疗程规律用药 以往主张治疗阶段 3-6月 强效药联合 控制症状巩固阶段 1-1.5年 联用或单用 延缓复发 现在主张短程疗法（强化疗法）6月 如 2HRZ/4HR方案 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高,
