难治性血小板减少性紫癜治疗进展.doc

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1、难治性血小板减少性紫癜治疗进展李万辉，李冬云，马薇，许亚梅，陈信义 北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科，北京（100700） E-mail：Lidy0039摘要：难治性血小板减少性紫癜是临床治疗的难题，目前新的治疗手段和方法不断出现。 本文从激素类、免疫抑制剂、生物反应调节剂、靶向药物、联合用药、脾动脉栓塞及脾区放疗、干细胞移植及其他治疗等方面系统介绍了难治性血小板减少性紫癜的治疗进展。关键词：难治性血小板减少性紫癜，治疗，综述1 概述特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，ITP)是血液系统常见出 血性疾病。虽然大部分 ITP 患者采用

2、糖皮质激素与脾切除治疗可望获得缓解，但仍有 30% 病例尚不能取得满意效果。现在认为，这部分患者属于难治性血小板减少性紫癜（Refractory idiopathict hrombocytopenic purpura，RITP）范围1。RITP 的治疗非常棘手，现有的方法仍 不能达到治愈。McMillan 的分四线治疗在目前 RITP 的治疗中仍有意义。一线治疗药物包括糖皮质激素；长春碱类；达那唑；秋水仙碱；氨苯砜。二线治疗包括葡萄糖球 菌-A 免疫吸附治疗；环磷酰胺。当上述治疗无效、出现生命危险症状或血小板数量极低（10109/L）时应考虑使用三线治疗大剂量环磷酰胺；联合化疗。在其它治疗均无

3、效时，建议使用四线治疗方案。干扰素；丙种球蛋白；长春花碱；环孢霉素。多数病 例同时需要使用糖皮质激素2。近年来，生物制剂的大量研究，亦为 RITP 的治疗注入了新的活力，比如白细胞介素、 血小板生成素、分子靶向药物美罗华，另外大剂量维生素 C、抗幽门螺旋杆菌（Hp）疗法 以及其他疗法如脾栓塞、脾区放疗、干细胞移植等都不同程度地提高了 RITP 的临床疗效3,4。 现就近年来 RITP 的治疗进展综述如下。2 激素类2.1 肾上腺皮质激素2.1.1 大剂量地塞米松(Dexamethasone)对常规剂量糖皮质激素治疗无效的慢性 RITP，用大剂量地塞米松间断短期冲击的方法， 可提高糖皮质激素的疗

4、效，减少不良反应发生率和减轻发生程度。泼尼松常用标准剂量为12mg/kg/d，但对大剂量皮质激素反应程度要好，以剂量递减法疗效最为显著。口服或静 脉给药均显效快，但需要维持一定时间。如果患者需要使用的强的松剂量无法接受，给予静 脉用地塞米松（40mg/d，连用 4 天，每 28 天使用一次，连用 6 个周期）。大剂量静脉地塞 米松是当前治疗 RITP 的流行方法，但其疗效尚有争议。龚明对 8 例难治性特发性血小板减 少性紫癜患者清晨顿服地塞米松 37.5mg，连用 4d，每 28d 进行 1 次，连用 4 次；长春新碱1.5 mg 加入生理盐水 500ml 中静脉滴注，每周 1 次；每次持续

5、1416h，连用 4 次。从治疗 每 5d 开始，每周查血查常规 1 次，并观察穿刺部位及全身出血情况。8 例在治疗的第 5 天本课题得到首都医学发展基金自主创新课题：芪龙颗粒治疗难治性血小板减少性紫癜临床应用研究（编号：SF-2005-031）资助。- 1 -血小板计数达(87 152)109/L ，平均(1140.1)109/L ；治疗间期最低血小板计数(52 105)109/L，8 例均无出血情况。治疗结束 6 个月内，1 例血小板计数(3452.3)109/L，3例血小板计数(51.482.6)109/L，4 例血小板计数 100109/L 以上5。肾上腺皮质激素治疗 RITP 费用低

6、廉、副作用有限、给药方便、耐受性较好，通常为首 选治疗药物。其机制目前认为：肾上腺皮质激素可减少异常 PAIgG 抗体产生，抑制巨噬细 胞 Fc 受体的产生和趋化作用，促进骨髓巨核细胞产生血小板，抑制血小板抗体与血小板膜 结合，抑制单核-巨噬细胞系统过多地破坏血小板，使血小板计数上升。2.1.2 大剂量甲基强的松龙（Methylprednisolone）丁时义对 12 例出血倾向重、血小板明显减低(20109/L)及无明确肾上腺皮质激素应用 禁忌证的慢性 RITP 患者采用甲基强的松龙冲击治疗，治疗组甲基强的松龙用量 500mg/d， 静滴，连用 37，停用甲基强的松龙后改用强的松口服。对照组

7、 12 例采用强的松 3060mg/d 口服，两组均同时服用氨肽素、维生素等药。两周后治疗结果显示：治疗组达到 完全缓解者 6 例(50%)，部分缓解者 4 例(33.3%)，进步 1 例(8.3%)，无效 1 例(8.3%)，总有 效率 91.6%；对照组部分缓解者 3 例(25%)，进步 5 例(41.6%)，无效 2 例(16.7%)，总有效率83.3%。平均止血天数：治疗组(380.56)天，对照组(8.390.16)天。治疗前后血小板计数示： 治疗组分别为(12.103.59)109/L 和(95.5617.36)109/L；对照组分别为(16.153.59)109/L 和 (55.

8、107.70)109/L，两组治疗后 PLT 有显著性差异（P0.05）。12 例病人中仅 2 例出现一 过性血压轻度增高，无高血糖、高血钾、胃肠道出血、精神症状等副作用。所以笔者认为对 出血倾向较重，尤其有胃肠道出血、血小板数极低的病人，可采用甲基强的松龙冲击治疗， 起效快，副作用较轻，避免颅内出血，减少早期死亡率，值得临床应用6。曹红等将 63 例 重症 ITP 患者随机分为治疗组与对照组，治疗组用大剂量甲基强的松龙 1000mg/d，静滴， 共 3 天，以后改口服强的松 12mg/kg 每天；对照组用强的松 12mg/kg 每天口服。结果： 在治疗第 25 天，血小板计数50109/L

9、者，治疗组分别为 1 例、10 例、19 例、19 例， 对照组分别为 0、0、2 例、2 例，两组的差别有统计学意义(P0.001)；平均止血天数：治 疗组 3.62.2 天，对照组 8.34.2 天，两组的差别有统计学意义(P0.05)；2 周时治疗组总有 效率 93.7%(30/32)，对照组总有效率为 80.6%(25/31)，两组疗效差异有统计学意义(P0.05)。 但 21 天时，重新评价疗效则两组的差别无统计学意义(P0.05)。结论：对于重症 ITP 患者， 大剂量甲基强的松龙冲击治疗有积极意义，尤其适用于有胃肠道出血、口服强的松有禁忌者； 而对于出血倾向不重的患者，传统治疗仍

10、有一定价值7。大剂量甲基强的松龙作为一种强力免疫抑制剂，具有起效快、疗效高的特点，能迅速控 制出血，快速提高血小板计数。但是本法目前应用范围较局限，已经不是 RIPT 的主流治疗 方法。2.2 雌激素受体拮抗剂他莫昔芬(Tamoxifen，TM)：为一雌激素受体拮抗剂，既往用于治疗妇科肿瘤等，周建 尧用 TM 治疗 9 例 RITP 有较好疗效，具体是在原用去氢可的松 1.0mg/kg/d 治疗的基础上， 加 TM，30mg，每天分 3 次口服，疗程 23 月。疗程中每周查外周血象 12 次。治疗前后 均查骨髓象。按 1984 年全国血液学会议制订的疗效标准，显效 3 例、良效 3 例、进步

11、2 例、 无效 1 例。总有效率 88.89%。治疗后外周血血小板计数升至（71.7345.83）109/L，与治 疗前差别有非常显著性意义(3.03，P0.01)。出血改善情况全部病例均有出血情况的改 善，表现为皮肤淤斑减退及牙龈渗血消失，特别是月经量明显减少，其中 5 例在用药 12- 16 -月后停经，其余患者的行经天数明显缩短。ITP 的发病机制可能与机体的免疫内环境平衡紊乱有关。ITP 患者存在着免疫调节细胞的数量及/或比例异常，主要表现在 Th 细胞降低、Ts 细胞增高、Th/Ts 比值下降。而研究提示雌激素对免疫系统有明显的调节作用。雌激素受体 存在于人类的 Ts 细胞而不存在于

12、 Th 细胞和 B 细胞上。另一方面，研究证实 ITP 患者体内 存在着雌激素代谢的紊乱，主要表现在雌二醇水平上升，而血清雌二醇水平与 Ts 细胞数量 及比例呈正相关，因此雌激素在 ITP 的发病中具有重要的意义。从本文资料可见，难治性 ITP 用去氢可的松加 TM 治疗后最先出现的反应为月经量明显减少，大多数于患者用药 12 月后停经，可能系 TM 对内分泌系统的作用之故。其次为皮肤及牙龈出血症状的改善，出现 于血小板数上升前，且治疗无效者也有此反应。但是否为 TM 对毛细血管直接作用抑或继发 于内分泌系统的改变，尚有待于进一步证实。治疗有效的 8 例患者外周血小板计数于治疗后36 周开始上

13、升，约 68 周升至最高并稳定。全部病例均无明显的不良反应发生8。3 免疫抑制剂3.1 环孢菌素 A(Cyclosporin A)环孢霉素 A(CsA)最初用于器官移植中抗排异反应，后有学者用其治疗属于自身免疫性 疾病的 ITP，取得了较好的疗效。CsA 是一种新型的免疫抑制剂，能高度选择性地抑制辅助 性诱导细胞毒性 T 细胞的激活，而不影响抑制性细胞的增殖，可抑制淋巴因子的产生， 而淋巴因子是 T 和 B 淋巴细胞成熟所需的第二信息；另外还可在 mRNA 水平抑制活化的 T 细胞合成和释放白细胞介素（IL-2、IL-3、IL-4、干扰素（INF）- 和 T 细胞生长因子等。 CsA 可以从上

14、述多个环节抑制免疫反应，抑制血小板表面相关抗体产生，从而减少血小板破 坏，以此来治疗 RITP。张丽丽所治疗的 15 例患者均有不同程度的出血症状，全部服用过泼 尼松（60mg/d），服用超过半年的 12 例，其中 10 例分别接受过长春新碱、环磷酰胺、达 那唑、免疫球蛋白治疗。治疗组血小板（PLT）为（838）109/L，中位数 17109/L。治 疗方法：治疗组 15 例患者用 CsA 加维持量激素，CsA46mg/kg/d 分 23 次口服，根据血 液中的 CsA 浓度调节用药剂量，使血液中的 CsA 浓度维持在 200300g/L，疗程 46 个 月；泼尼松 0.20.5mg/kg/d

15、，用 3d 停 1d；连用 4 周以上，PLT50109/L 后停用。对照组 用长春新碱 1.52mg/周，共 612 周，糖皮质激素先用地塞米松 1020mg/d，冲击治疗3d，之后改为泼尼松 60mg/d，连续 4 周以上，根据情况逐渐减量，总疗程为 68 个月。疗 效：治疗组显效 8 例，有效 3 例，无效 4 例，总有效率为 73.3%；对照组无显效者，有效 2 例，无效 11 例，总有效率为 15.4%。两组比较差异有统计学意义（2=11.11，P0.01）。 毒副作用：15 例均出现恶心、腹胀、纳差等胃肠道反应，1 例患者肝功能受损，2 例出现血 压增高，2 例血肌酐升高，5 例出

16、现多毛症，在调整 CsA 用药剂量后，以上症状减轻或消失， 所有患者均未因副作用停药9。万幼峰将 24 例难治性特发性血小板减少性紫癜患者随机分 成两组，治疗组及对照组各 12 例，治疗组应用 CsA，对照组应用长春新碱。治疗组给予口 服 CsA，5mg/kg/d，分 2 次口服(1 次/12h)，若 2 周后患者血小板无明显上升，则 CsA 剂量 增加至 10mg/kg/d，分 2 次口服(1 次/12h)，继续治疗 2 周，若患者血小板仍无明显上升，则 认为 CsA 对该患者无效，终止治疗。对 CsA 治疗有效的患者可逐渐减少 CsA 剂量，同时定 期查 CsA 血药浓度，使 CsA 血药

17、浓度维持在 200250g/L，CsA 维持剂量为 2.55mg，疗 程为 3 个月。对照组给予长春新碱治疗，长春新碱 1mg 加入 500ml 生理盐水中，持续静脉 滴注 8h，每周 1 次，疗程 3 个月。所有两组患者在治疗期间监测的指标包括第 1 月每周查 23 次血常规，每周检查 1 次肝肾功能，以后根据患者情况每周查 1 次血常规，每 2 周检查 1次肝肾功能。若出现肝肾功能损害等，则给予保肝等治疗。所有患者 3 个月后评价疗效，并 随访 6 个月。疗效：治疗组良效 7 例(58.3%)，显效 3 例(25%)，无效 2 例(16.7%)，有效率83.3%；对照组良效 3 例(25%

18、)，显效 3 例(25%)，无效 6 例(50%)，有效率 50%。两组相比 治疗组疗效优于对照组(2=5.79，P0.05)。CsA 不抑制造血功能，对吞噬细胞功能亦无影 响，用 CsA 治疗患者较用其他免疫抑制剂治疗患者较少感染机会，CsA 对多种由自身免疫 引起的疾病有治疗作用。CsA 治疗 ITP 作用机制可能是选择性抑制 CD4+细胞活性，减少 IL-2 的产生；另一方面 CsA 可能抑制细胞毒性 T 细胞的分化而造成有利于 CD8+细胞增殖的环 境，从而使 CD8+细胞对 B 细胞抑制作用增加，减少 B 细胞产生抗血小板抗体。因此，CsA 作用的机制可能是使 ITP 患者 T 细胞

19、功能失调得到纠正10。赵亮所治疗的 27 例 RITP 患者 均使用过激素治疗，其中 11 例还接受过环磷酰胺、硫唑嘌呤治疗，3 例做过脾切除。治疗 方法：在减用激素、预防感染的基础上，采用杭州中美制药公司生产的赛斯平(环孢菌素 A 口服液)，初始剂量 10mg/kg/d，分早晚两次口服，用药后每周查 1 次环孢霉素 A 血浓度(单 克隆抗体法)据其调整赛斯平用量，使 CsA 血浓度维持在(200300)g/L 之间。2 周后将赛 斯平减至 5mg/kg/d，连服 2 个月后停药，随访 3 个月。在此期间监测血压、血、尿常规， 肝、肾功能。按第二届全国学术会议拟定的 ITP 疗效标准判定疗效，

20、27 例患者中显效 6 例， 有效 15 例，无效 6 例，总有效率 77.8%，停药 3 个月后观察，6 例显效者血小板计数正常，15 例有效者有 14 例仍在(5099)109/L；红细胞、白细胞在治疗前后无明显变化。副作用：27 例患者有 9 例出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻、厌食等胃肠道反应，7 例齿龈增生，5 例多 毛症，2 例手指震颤，2 例肝功能受损，1 例肾功能受损。所有上述这些毒副作用都是一过 性、可逆性，在赛斯平减量或停药后副作用很快消失。为确保赛斯平的用药安全，用药期间 必须监测 CsA 血浓度、定期复查血压、血尿常规、肝肾功能，不能耐受者减量或停药，对 肝肾功能不全尤其是老

21、年患者慎用或禁用11。3.2 霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil)(商品名骁悉)霉酚酸酯是一种新型、高效免疫抑制剂。其通过选择性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸 脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断 DNA 的合成，从而选择性地抑制 T、B 淋巴细胞的增殖，对亢进的细胞免疫及体液免疫有很强的 调节作用；MMF 还可通过抑制淋巴细胞表面黏附分子形成而发挥免疫抑制作用。近年来， 广泛应用于器官移植的抗排异反应和移植物抗宿主病。在自身免疫性疾病如狼疮性肾炎等治 疗方面，也取得了满意的效果。在自身免疫性血液病的治疗方面，应用 MMF 治疗自身免

22、疫 性溶血性贫血和 RITP 取得较好疗效。洪少杰等对 16 例难治性特发性血小板减少性紫癜患 者，霉酚酸酯(MMF)治疗前血小板计数(735)109/L，中位数 17109/L，在其他疗法治疗无 效后，激素逐渐减量，应用 MMF 每日 1.01.5g，分早晚 2 次口服，连用 3 个月，有效者 继续原剂量服用 3 个月后，逐渐缓慢减量维持，无效者停药。疗效标准按照第 2 届全国血液 学学术会议的标准进行判定12 16 例病人，显效 4 例，良效 7 例，进步 1 例，无效 4 例，总 有效率 68.75%。16 例中有 2 例出现恶心、腹胀、食欲减退等轻度消化道症状，1 例出现带 状疱疹，未

23、见明显白细胞减少和肝、肾功能损害13。侯明等对 21 例 CITP 患者，年龄 2271 岁，中位年龄 40 岁，男 6 例，女 15 例，出血部位皮肤最多见，其次为牙龈、消化道等。 病程 6 个月9 年，大多数患者采用泼尼松治疗，或加免疫抑制剂，其中 7 例作脾切除。所有患者经泼尼松 1.01.5mg/kg/d 治疗 6 个月未缓解，其中 7 例患者脾切除治疗仍无效。患者组 4 周内泼尼松逐渐减量至停药。治疗方案每日口服骁悉 1.52.0g，至少连续服用 12 周。有效者原剂量继续维持治疗；无效者 12 周后停药。21 例患者中 13 例(62%)服用 MMF 后有 效，其中 5 例(24%

24、)CR，6 例(29%)PR，2 例(10%)MR。有效患者血小板计数在服用 MMF 后 第 410 周(平均第 8 周)开始升高，第 1232 周(平均第 18 周)达峰值。随访患者缓解期最 长已达 48 周。13 例缓解者中 5 例因减量或停药复发，其余 8 例缓解期已达 848 周(平均20 周)。患者对 MMF 耐受性良好，仅 3 例有轻微的胃肠道反应，腹泻 2 例，恶心 1 例14。3.3 长春碱类近年来单纯应用长春碱类药物治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的临床报道较少， 多是以长春碱类联合激素、免疫抑制剂及生物制剂为主，疗效较单纯应用长春新碱好，因其 能够减轻单药的用量，目前已成为

25、治疗治疗 RITP 的主要手段，但是机制尚不明了，且药物 搭配无定论。季林祥等用长春地辛（VDS）每次 24mg，每周 1 次，静脉输注，共 24 次，治疗 10 例皮质激素无效的 RITP 患者，并与 11 例长春新碱（VCR）每次 12mg，每 周 1 次，静脉输注，共 25 次，治疗的患者比较。结果显示 VDS 组总有效率 66.7%，VCR 组总有效率 91%，两组比较有统计学意义（P0.05）。两组病例均未发现明显副作用。但 因病例数少，长期疗效难以观察15。彭澎等对 19931998 年 ITP 患儿 14 例，其中男性 8 例、女性 8 例，年龄 311 岁，平均(7.022.7

26、9)岁，病程(9.053.30)月，均经糖皮质激素规 则治疗 6 月无效或激素依赖或复发。血小板数50109/L，且临床仍有反复出血倾向（其中8 例加用静脉滴注丙种球蛋白 0.4g/kg/d5d 治疗,临床效果仍不明显），故列为激素无效病例。 治疗方法：VCR 1.2mg/m2 加入 0.9%氯化钠溶液 500ml 中，避光并于 68h 内静脉均匀滴入， 每周 1 次，45 周为 1 疗程，连用 11 疗程。其中在泼尼松减量至 0.51.0mg/kg/d 时加 用 VCR 治疗 10 例；泼尼松停药后改用 VCR 治疗 4 例，加用 VCR 后泼尼松每周减 0.25mg/kg， 减至每日 0.

27、25mg/kg，隔日服 1 次，维持治疗 1 月停服；VCR 合用左旋咪唑(20mg，3 次/d， 口服，23 周)及氨肽素(0.4g，3 次/d，口服，24 周)治疗 4 例；合用大剂量维生素 C（2.54.0g/d，静脉滴注，2 周后改口服 0.5g/d，23 周）4 例。伴有呼吸道感染者均经抗生素治疗 控制感染，曾输血小板 8 例。结果：14 例患儿经 VCR 治疗后显效 7 例(50%)，良效 4 例(28.6%)， 进步 1 例(7.2%)，无效 2 例（14.3%）。其中治疗 1 周后血小板数即开始上升 3 例，治疗 2 周后开始上升 9 例，疗程结束血小板数未上升，但出血情况有改

28、善 2 例。不良反应：出现一 过性血红蛋白及白细胞数轻度下降 4 例，血丙氨酸氨基转移酶增高 1 例，经护肝治疗后恢复 正常。所有患儿均无明显的恶心、呕吐等消化道症状，无末梢神经炎表现。亦未因不良反应 而停止治疗。VCR 因其副作用相对小，价格便宜，用药次数少(每周 1 次)，故应用于 RITP 患儿的治疗，其机制可能如下：可作用于表达在巨噬细胞上的 Fc 受体，减少抗体覆盖的 血小板的破坏；能抑制淋巴细胞功能，减少血小板抗体的产生；与血小板微管素有亲 合性，血小板吸附 VCR 后被巨噬细胞吞噬，可破坏巨噬细胞，因而减少血小板被破坏。用 法与抗肿瘤的静脉注射不同，常需较长时间缓慢静脉滴注，目的

29、是为了延长 VCR 的有效血 浓度，使作用时间更长，从而有效地减少血小板的破坏16。陈宇辉等共选 RITP 病例 62 例， 其中男 20 例，女 44 例。血小板(151091.7109/L)，出血 37 例，感染 9 例。用药方法：0.9% 生理盐水 250ml 加 VCR12mg，VDS24mg，静脉滴注，时间8h，每周 1 次，共 5 次。 出血严重者给予浓缩血小板输注，合并感染的给予抗生素治疗。结果，应用 VCR 显效 2 例， 进步 18 例，无效 10 例。VDS 显效 5 例，进步 25 例，无效 2 例(2=5.65，P0.05)。VCR 与 VDS 均为植物类抗肿瘤药物，V

30、CR 主要与单核巨噬细胞的微管亚单位，微管蛋白结合，抑制微管依赖性吞噬功能，从而减少血小板的吞噬；而 VDS 与血小板微管蛋白结合，此种血小板被单核，巨噬细胞吞噬可抑制单核，巨噬细胞的吞噬功能。与 VCR 比较，VDS 无明 显骨髓毒性，与血小板结合更牢固，可刺激血小板生成，致基因突变和畸胎较少。所以 VDS 在治疗难治性血小板性紫癜上优于 VCR17。4 生物反应调节剂4.1 干扰素（Interferon IFN）干扰素具有抗肿瘤、抗病毒的功能，且不抑制机体正常免疫功能，近年来陆续有报道治 疗 RITP，其治疗机制可能是：调整 B 细胞活性，抑制抗体生成；转移、除去、封闭抗体； 影响巨噬细胞

31、破坏血小板功能；提高患者血清促血小板生成素水平，后者对巨核细胞增埴、 成熟，产生血小板有促进作用。虽然干扰素治疗的机制目前尚未完全阐明，但多组的临床观 察发现该药确能升高外周血血小板计数。Dikici B 等评估了用 -干扰素治疗以前用常规方案 无效的 8 例患者。以干扰素 -2b 500 万/m2，皮下注射，每周 3 次。根据治疗第 28 天血小板 数量，将其分为 3 组。60 天后依据血小板数量重新评估。结果表明，1 例部分缓解，6 例改 善，1 例无效。治疗后第 714 天血小板数量上升幅度最大。疗前、后血小板平均值分别为155109/L 与 6012109/L。治疗后 60 天，只有

32、2 例患者血小板计数超过 100109/L。作者 认为，在血小板低于 20109/L，对常规治疗无效者或不宜进行免疫抑制剂治疗的病例，-干扰素可供选择使用，但疗效并不理想18。Donato 用 干扰素剂量为 3106u/m2/次，每周三次，共四周，如果无反应，同样剂量再用八周，治疗 14 例儿童 RITP 患者。结果：12 例 有反应，2 例血小板维持正常，分别达 18 个月和 48 个月之久，但 10 例停药后，血小板计 数回落到治疗前的水平。其可能的作用机制：可能与促进骨髓巨核细胞分化成熟，从而使血 小板数增多有关，也可能与调节 B 淋巴细胞因子活性有关。主要副作用发热、肌肉酸痛等19。

33、梁欣荃等将 67 例 RITP 按对糖皮质激素的反应不同分为两组。A 组：糖皮质激素依赖组： 在标准剂量的强的松(12mg/kg/d)或大剂量甲基强的松龙(2030mg/kg/d4)+标准剂量的 强的松治疗后，血小板计数恢复正常，但当强的松剂量逐渐减小不到 20mg/d 时，血小板计 数即逐渐下降至 50109/L 以下，且出现皮肤、黏膜自发性出血。B 组：糖皮质激素耐药组： 上述剂量的糖皮质激素治疗 4 周以上血小板计数不升或有所上升，但仍低于 50109/L，且有 不同程度的皮肤、黏膜自发性出血。所有病例治疗前血小板计数均低于 20.0109/L，或虽血 小板计数在(2040)109/L

34、之间，但有明显的出血症状。治疗方法为干扰素(IFN)-2。对A 组病人，在使用糖皮质激素使血小板计数100109/L 时开始使用 IFN，剂量为 300 万 / 次，肌注，隔日 1 次，14 次为 1 个疗程；之后停 IFN 4 周，再重复上述用药，每个病人均 用 IFN 3 个疗程。糖皮质激素在开始使用 IFN 2 周后即开始减量，4 周内减停。对 B 组病人， 在使用糖皮质激素 4 周后血小板计数仍低于 50109/L，且有不同程度的皮肤、黏膜自发性出 血，此时开始加用 IFN(剂量、用法、疗程均同 A 组)，糖皮质激素亦在使用 IFN 2 周后开始 减量，4 周内减停。结果激素依赖组病人

35、 30 例，使用 IFN 后显效率 66.7%，基本治愈率 50.0%； 激素耐药组病人 37 例，使用 IFN 后显效率 10.8%，基本治愈率 4.8%。两组比较，显效率和 基本治愈率均具有非常显著性差异(2=20.12，P0.01)。本文显示：IFN 治疗 RITP 的疗效 与其对糖皮质激素的反应有关，即对糖皮质激素有效、但呈剂量依赖的激素依赖型 RITP 对 IFN 的疗效显著，其基本治愈率(2 年无复发)达 50%，明显好于对激素无反应(耐药)的患者 (48%)。显示 IFN 和糖皮质激素治疗 RITP 可能具有某些共同的作用环节，如均能抑制 B 细胞产生抗血小板抗体、抑制单核巨噬细

36、胞对血小板的破坏作用等。本文提示：对糖皮质激素呈剂量依赖的 RITP，加用 IFN 可获得满意疗效；而对糖皮质激素耐药的 RITP，IFN 的临 床效果有限20。4.2 白细胞介素-11（Interleukin-11）重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是近年来应用基因技术生产的纯化克隆的巨核系统特 异性的调控因子，目前主要用于肿瘤性疾病放化疗后的血小板减少症，但白细胞介素11 是一种由造血基质细胞分泌的造血生长因子，可直接或协同 TPO、IL-3 刺激造血干细胞和 巨核细胞的增殖，诱导巨核细胞分化和成熟，促进巨核细胞和血小板的生成，增加体内巨核 细胞和血小板计数21。CITP 患者巨核细

37、胞有成熟障碍，rhIL-11 对较原始的爆式巨核细胞集 落（BFU-MK）及相对成熟的巨核祖细胞集落（CFU-MK）皆有明显促进作用22。已有研究 表明，RITP 患者血清 rhIL-11 水平明显升高，当血小板升高时，白细胞介素11 水平更明 显升高，rhIL-11 水平与外周血小板数呈正相关，表明 rhIL-11 在血小板升高的整个过程中均 起作用，治疗复发的 RITP 患者效果明显23。赵毅等观察了 7 例难治性血小板减少性紫癜患 者，应用 rhIL-11 进行治疗，rhIL-11 的推荐剂量是 50g/kg，当剂量在 25-50g/kg 时其副作 用主要包括轻微至中度恶心、呕吐、头痛、

38、头晕、关节痛、浮肿、注射局部疼痛、结膜充血、 心悸、乏力、皮疹、心律失常。而在本组 7 例中，仅 1 例有头痛，部分患者注射部位疼痛外， 无其他不良反应。本组 7 例中 5 例于治疗两周后其血小板数即达到正常范围，减少了输血制 品导致血液性感染的可能。RITP 患者对肾上腺皮质激素不敏感，而采用一般性的免疫抑制 剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤或长春新碱治疗常无效。手术切脾为创伤性治疗，需一定手术适应 症，且不能达到 100%缓解，故不被部分患者接受。应用 rhIL-11 治疗可迅速提高患者体内 血小板计数，缓解病情24。陈曙平等采用皮下注射 rhIL-11，50g/kg，1 次/d，14d 为一个疗

39、程，若血小板达正常或者明显副反应，未达 14d 停药。笔者观察了 32 例 RITP 患者应用白 细胞介素-11 的治疗反应，总有效率达 75，血小板在 1014d 有明显上升，且患者不良反 应少，安全性能可靠。虽然患者血小板在 2 个月左右有回落，但仍较治疗前有明显改善。笔 者认为 rhIL-11 对某些慢性 RITP 在短期内的确有良好疗效，长期疗效仍待评估。对于一些 在短期内须提高血小板数量的患者，如手术前、一些有创检查前的患者，白细胞介素-11 有 使用指征25。肖红等对 24 例成人慢性 RITP 患者予以白细胞介素11 治疗，取得较满意的 效果。24 例患者中，男 9 例，女 15

40、 例；年龄 2068 岁，中位年龄 36 岁。所有患者均有不 同程度的皮肤、黏膜出血点及淤斑，其中牙龈出血 15 例，口腔黏膜血疱 7 例，鼻出血 5 例， 月经过多 11 例，消化道出血 2 例，血尿 2 例，眼底出血 1 例。治疗方法：皮下注射 rhIL-11（商品名巨和粒，山东齐鲁制药厂生产），25g/kg，1 次/d，疗程 14d，如未达 14d 而血小 板升至正常，则停止继续给药。如患者血小板低于 15109/L 或有明显出血倾向允许输注血 小板。24 例患者中 21 例出血症状消失，3 例出血症状减轻，综合评价疗效显效 13 例（54.2），良效 9 例（37.5），进步 2 例（

41、8.3）。总有效率 100。不良反应：24 例接受治 疗的患者出现乏力 2 例，低热 1 例，骨关节痛 1 例，上述症状均在治疗过程中或停药后消失，24 例患者治疗前后白细胞、血红蛋白、肝肾功能、心电图及凝血功能等均无明显变化26。4.3 静脉用丙种球蛋白大剂量静脉滴注丙种球蛋白（HDIVIG）可封闭单核-巨噬细胞的 FC 受体，非特异性阻 断 FC 受体介导的巨噬细胞功能，使自身抗体介导的细胞(血小板)破坏减少，同时可通过免疫调节减少自身抗体的合成，抑制血小板抗体与血小板抗原的结合，减少血小板的破坏，还可增加骨髓中血小板的产生，从而使血小板在短期内迅速上升，对经皮质激素、免疫抑制剂 和(或)

42、脾切除治疗无效、血小板数极低、有严重出血或脑出血倾向的病例及急诊手术、分娩 前后需预防出血者，静脉注射大剂量丙种球蛋白可迅速提高血小板而达止血目的，安全渡过 危险期，可减少因反复输注血小板和(或)红细胞的昂贵费用，且无明显副作用，亦适用于不 宜采用糖皮质激素治疗的 ITP 患者，但仍有远期疗效较差，费用相对较贵的缺点。IVIg（0.4g/kg/d 应用 5 天，或 1.0g/kg/d 应用 2 天），约 7592%患者能提升血小板数量。完全缓 解率为 5065%。疗效通常短暂，持续不超过 34 周，随后血小板数量下降至疗前水平27,28。Samuelsson 比较了两种剂量静脉丙种球蛋白 0.

43、4g/kg/d5d 或 1g/kg/d2d，结果两者疗效相似， 总有效率为 6080%。其作用机制可能是：大剂量丙球引起单核-巨噬细胞系统的 Fc 受体阻 滞，因而减少了致敏血小板被吞噬和破坏。免疫调节学说：输入大剂量 IgG 的 Fc 片段可提高抑制 T 淋巴细胞的功能，抑制血小板相关抗体产生，同时由于输入多个献血员的多种免 疫抗体可帮助患者有效的清除体内的慢性病毒感染。新近研究提示：IVIg 是通过上调抑制性的 Pc 受体 FcRIIb 而起到升血小板作用29,30。 近年来研究中小剂量的丙种球蛋白可代替大剂量使用，甚至有些报道疗效较好，而且很大程度上减轻了患者的经济负担，值得推广。杨小英

44、采用莱士公司生产的静脉用丙种球蛋白治疗成人难治性特发性血小板减少性紫癜 32 例，按 0.4g/kg/d，以 5%葡萄糖或生理盐水稀 释成 2.5%的浓度静脉滴注，连用 5d。治疗期间密切观察患者出血情况及毒副反应，治疗第1 周每天复查血小板，第 2 周后隔日 1 次，第 4 周后每周 2 次，第 8 周后每周 1 次。治疗结 束后 3 个月评定疗效，32 例中显效 15 例(47%)，良效 10 例(31%)，进步 7 例(22%)，显效与 良效率达 78%。所有病例在用药第 2 天后血小板均升至 20109/L 以上，临床出血症状得到 不同程度改善。用药第 2 天血小板大于 50109/L

45、 者 17 例(53%)，用药第 7 天血小板大于100109/L 者 18 例(56%)。血小板上升高峰值平均数为(10572)109/L(38109/L214109/L)， 出现高峰值的中位时间为 10(714)d。随着血小板计数的不断上升，上述病例的出血症状均 得到迅速控制，临床观察未发现不良反应31。粟世勇对 16 例均为住院病例的难治性特发性 血小板减少性紫癜患者应用小剂量静丙 0.1g/kg/d/静脉滴注，连用 5d。结果显效 8 例，良效4 例，进步 2 例，无效 2 例。治疗后 72h 出血症状停止，3d 内血小板计数（PLT）上升 45%， 治疗 3d 后 PLT 计数201

46、09/L，410d 出现 PLT 计数高峰，均值为 122109/L，最高值达215109/L。15d 后 PLT 不同程度下降，均值为 65109/L，PLT 持续升高时间为 820d32。 丙种球蛋白的应用为需要手术，但血小板计数较低的患者成为可能。ITP 患者手术前使用 IVIG 可使血小板数量迅速增多，有利于手术顺利进行。Christiansen 等报道，10 例 ITP 患者需要住院进行体外循环心脏外科手术。第一组（5 例）平均血小板计数低于 80109/L， 术前应用 IVIG 治疗；第二组（5 例）平均血小板计数高于 80109/L，术前未用 IVIG 治疗。 两组比较，第一组手

47、术前后平均血小板数分别为 54109/L 与 112109/L，具有统计学意义（P0.05），且术后在 60109/L 水平维持较长时间。在相关支持疗法方面，第一组患者仅接受16 个单位的压积红细胞和 5 个单位的浓缩血小板。而第二组患者需要 24 个单位的压积红细 胞和 5 个单位的浓缩血小板，同时，还应用了 23 个单位的新鲜冰冻血浆；平均丢失血量两 组比较分别为 1100ml、1210ml。作者认为，对于需要手术，且血小板数低于 80109/L 的 ITP 患者，手术前使用 IVIG 可提高手术完成率33。4.4 静脉抗 Rh(D)免疫球蛋白抗 Rh(D)免疫球蛋白由血浆分离而得，是对

48、Rh(D)抗原有高度亲和力的免疫球蛋白。最 早用于预防母-胎间 Rh 血型不和发生的溶血反应。目前认为抗 Rh(D)免疫球蛋白治疗作用机 制主要是被抗体包裹的红细胞和被抗体包裹的血小板竞争性结合网状内皮系统的 Fc 受体， 影响了单核-巨噬系统功能，减少了网状内皮系统对血小板的破坏。另外，也与抑制血小板 自身抗体产生等免疫调节有关34。Sajid 等用静脉抗 Rh(D)免疫琢蛋白治疗难治性和复发性 ITP 并与脾切除治疗进行比较，共 23 例病人，其中 12 例用静脉抗 Rh(D)免疫球蛋白治疗， 平均年龄 8.9 岁，男女之比为 11，11 例作了脾切除，平均年龄 13 岁，男女之比为 11.2， 治疗前平均血小板计数为 9109/L，应用静脉抗