作用于血液及造血器官药物.ppt

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1、第二十九章 作用于血液及造血器官的药物(Drugs used to treat disease of the blood),教学目的、要求 1掌握肝素、铁剂、叶酸和维生素 B12 的药理作用、作用机制及临 床应用。2熟悉香豆素类和维生素 K 的作用 机制及临床应用。3了解其它作用于血液和造血器官 的药物。,第一节 概 述 一、血液凝固(blood coagulation,blood clotting)是由一系列凝血因子参与的复杂 的蛋白质水解活化过程；最终使可溶 性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤 维蛋白、网罗血细胞而成血凝块。,二、抗凝血药(anticoagulants)是一类能干扰生理性凝血

2、过程 而阻止血液凝固的药物；临床主要 用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。包括抗凝药、抗血小板药物、纤维蛋白溶解药。,凝血机制图示 HMWK高分子激肽原 Ka：激肽释 放酶 TPL：组织 凝血活素 PL：血小板 磷脂,三、凝血机制,第二节 抗凝药.凝血酶间接抑制药 肝素、低分子量肝素。.凝血酶直接抑制药 重组水蛭素。.维生素 K 拮抗药 香豆素类。,【肝素】heparin;heparinar(一)化学结构和来源 肝素是一种分子中带有大量负电 荷的硫酸化糖胺聚糖，这决定了它具 有强大抗凝作用；因与硫酸和羧酸共 价结合而呈强酸性。猪 肺、肠粘膜；牛 肺；最初 得自肝。体内存在于肥大 细胞、血浆及血管内

3、皮细胞。,(二)体内过程 MW 大(330kD,15kD),是一种 极性、水溶性的大分子；其分布局限于 血管内，不易透过生物膜，po 不吸收；肌内注射易引起局部刺激和出血症状，应避免；皮下注射 20-60min 起效，1-2h 达血药峰浓度。临床常 iv.以零级动力学代谢，抗凝活性 t1/2 与剂量呈正相关。,(三)药理作用 1.抗凝作用 特点 体内外抗凝均强大、快。机制:肝素与 AT-结合 AT-的构象改变 活性部位(精AA)充分暴 露 加速(1000 倍)AT-与 凝血酶的 结合 AT-凝血酶复合物 a、a、a、a、a(丝AA)失活 抗凝血作用。,肝素-AT-凝血酶复合物一旦形成 肝素从复

4、合物上解离 与另一分子 AT-结合 反复循环利用。AT-凝血酶复合物被单核-巨噬细 胞系统所清除。,2.降血脂:使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中 CM 和 VLDL,发 挥降血脂作用。3.抗炎作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。4.抑制血管平滑肌增生，抗血管内膜增 生作用 产生抗动脉粥样硬化效应。5.抗血小板聚集。,(四)临床应用 1.防治血栓栓塞性疾病 深 V 血栓、肺栓塞、外周 A 栓塞等。2.治疗早期弥散性血管内凝血(DIC)各种原因引起均有效。3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术 及外周静脉术后血栓形成。4.体外抗凝 心导管检查、体外循环及血液透析等。,(五)不良反应 1.自发性出

5、血 主要有各种粘膜、伤口出血和关节 腔积血。轻度肝素过量 停用；重度过量 用鱼精蛋白(强碱性蛋白，带正电荷)对抗。鱼精蛋白每次不可超过 50mg.2.血小板减少症:发生率约 5%.3.过敏反应 少见；如哮喘、荨麻疹、结膜炎等。,4.其它 长期 骨质疏松和骨折；短暂性 的血小板;孕妇应用可致早产和死胎.(六)禁忌症 对肝素过敏、有出血倾向、血 友病、血小板功能不全和血小板减 少症、严重高血压、溃疡病、颅内 出血、活动性肺结核、产后、外伤 及术后等禁用。,【低分子量肝素】代表药依诺肝素钠(low molecular weight heparin,LMWH)1.分子量小(小于 7kD),由普通肝素直

6、接 降解或分离获得；2.选择性作用于a 因子，抗因子a/a 活性比值为1.5-4.0,对血小板的影响较 小；使抗血栓作用与出血作用分离；3.F 高，半衰期长；体内不易被消除；,4.以一级动力学经肾排泄，肾衰竭者 禁用；5.量-效关系比肝素更明显；用于防治 血栓形成、急性心肌梗死等；6.血小板减少症的发生率比肝素低；引起的出血并发症少；7.临床常用的制剂有依(伊)诺肝素、替地肝素、阿地肝素等。,【香豆素类】coumarins 双香豆素(dicoumarin;dicoumarol;败坏翘摇素)华法林(warfarin;华福灵；酮苄香 豆素；苄丙酮香豆素；杀鼠酮)醋硝香豆素(acenocoumaro

7、l;新抗凝；硝苄丙酮香豆素；双香豆素乙脂；心德隆),(一)体内过程 华法林 po 吸收快而完全；F 高，近 100%;血浆蛋白结合高,达 97%以 上；半衰期约 1060h.(二)药理作用 最主要是抗凝作用。特点在体内发挥抗凝作用，体外无效。,机制 本类药是 Vit K 的拮抗剂，抑制 Vit K 在肝由环氧型向氢醌型转化，从而阻止 Vit K 的反复利用。Vit K 是-羧化酶的辅酶，其循 环受阻 影响含有谷氨酸残基的凝血 因子、的前体、抗凝血 蛋白 C 及抗凝血蛋白 S 的-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶 段 影响凝血过程。,另外，本类药对体内已形成的凝血因 子、抗凝血蛋白

8、C 及抗凝 血蛋白 S 无直接拮抗作用；必须在体内原 有的因子耗竭后才能发挥抗凝作用(po 后 12-24 h,凝血因子的 t1/2 6-50 h).确定香豆素类抗凝效果的最好方法 是测定凝血酶原时间。,Vit K 作用示意图 KH2 氢醌型 Vit K,KO 环氧型Vit K,(三)临床应用 po 主要用于防治血栓栓塞性疾病。1.心房纤颤、心脏瓣膜病所致血栓栓塞 这是华法林的常规应用；另外，接受心 脏瓣膜修复术的患者，需长期服用华法林。2.髋关节手术患者 可降低 V 血栓形成的发生率。3.预防复发性血栓栓塞性疾病 如肺塞性、深部 V 血栓形成患者，在用 肝素或溶栓药后，常规服用华法林维持 3

9、-6M.,华法林特点 1.因储存的凝血因子须被耗竭，故起效 慢(8-12h);2.给药后一周抗凝作用达高峰；3.治疗目标是使凝血酶原时间延长近一倍;4.因华法林 po 有效，故比肝素更多用于 门诊病人;5.急性抗凝治疗经常开始并用肝素和华法 林，当华法林起效后，再停用肝素;6.华法林和肝素减慢凝血的产生，但它们 不能溶解血凝块。,(四)不良反应 过量易致自发性出血，最严重者为 颅内出血，应密切观察。香豆素类过量的处理:停药并缓慢 iv 大量 Vit K 或输新鲜血浆或全血。(五)药物相互作用 阿司匹林、保泰松等使血浆中游离 香豆素类浓度,其抗凝作用增强。Vit K 生物利用度的药物或 Vit

10、K 吸收、生成,均使香豆素类浓度,抗凝作用增强。,肝素和香豆素类药物抗凝作用的异同 1.相同点 两类药物均可抑制血栓的形成和发展。2.不同点 肝素通过强化 AT-对凝血因子 a、a、a、a、a 的灭活而 发挥作用；香豆素类是 Vit K 拮抗剂，阻断凝 血因子、合成过程中谷氨 酸的羧基化，使其停留于无凝血活性 的前体阶段 影响凝血过程。,肝素在体内、外均有强大的抗凝作用；香豆素类只在体内有抗凝作用。肝素不能 po，只能 iv 或皮下用药；香豆素类可 po，参与体内代谢后才 能发挥抗凝作用。应用过量引起出血时，肝素可用鱼精 蛋白对抗；香豆素类则用 Vit K 1 对抗。肝素作用快而强；香豆素类作

11、用慢而 持久。,第三节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 一、纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)可使纤溶酶原(plasminogen)转变 为纤溶酶(plasmin),最终降解纤维蛋白 及纤维蛋白原而限制血栓增大和使血栓 溶解的一类药物，又称血栓溶解药(thrombolytics).,但这类药物对陈旧性已机化的血栓 无作用，临床主要用于急性血栓栓塞性 疾病。这类药物的主要缺点是对纤维蛋白 无特异性，在溶解血栓的同时可诱发严 重出血；出血时 iv 氨甲环酸或氨甲苯酸 以对抗溶栓酶的作用。,【链激酶】streptokinase,SK 又称溶栓酶；链球菌激酶 1.是纤溶酶原间接激活剂；2

12、.主要用于血栓栓塞性疾病；3.过敏反应有皮疹、药热等；4.iv 过快 出血、BP.潜在出血病人禁用。,【尿激酶】urokinase,UK 又称双链尿激酶；uronase 无抗原性，不引起过敏反应；是纤 溶酶原直接激活剂；其它与 SK 相似。,【阿尼普酶】anistreplase又称茴香酰化纤溶酶原-链激酶复合物 是 SK 与人赖氨酸-纤溶酶原以 1:1 分子比例形成的复合物，用于心肌梗死 和其它血栓栓塞性疾病。【重组葡激酶】staphylokinase 从金黄色葡萄菌中分离或用 DNA 重组技术制备；临床用于急性心肌梗 死等血栓性疾病;其免疫原性比SK强。,【组织型纤溶酶原激活物】tissue

13、-type plasminogen activator，t-pA 是一种新型纤溶药，对循环血液中 纤溶酶原作用很弱，对已与纤维蛋白结 合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对 血栓部位有一定的选择性。用于血栓性疾病时不易产生出血并 发症。临床用于治疗肺栓塞和急性心肌 梗死。,二、纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid，PAMBA)又称对羧基苄胺。它竞争性抑制纤 溶酶原激活因子,使纤溶酶不能形成，抑制纤维蛋白溶解而止血。主要用于纤溶亢进所致出血。应用过量可致血栓,并可诱发心肌梗死。氨甲环酸(tranexamic acid,凝血酸)其作用与用途与 PAMBA 相同，

14、但较强。,第四节 抗血小板药物(自学)第五节 促凝血药(drugs used in bleeding disorders)是一类用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功能过强或血小板减少等原因 所致凝血功能障碍的药物。,【维生素 K】vitamin K,Vit K(一)分类 1.脂溶性 Vit K1(植物性食物)和 Vit K2(腐 败鱼粉所得及肠道细菌产生).2.水溶性 Vit K3 和 Vit K4，人工合成。,(二)药理作用 1.促进凝血因子合成 参与肝合成凝血因子、抗凝血蛋白 C 及抗凝血蛋白 S.2.镇痛 Vit K3 脑室注射有明显镇痛作用。(三)临床应用 1.Vit K 缺乏所致出血；2.药

15、物及其它凝血酶原过低而引起 的出血者。,【凝血酶】thrombin 1.是从猪、牛血提取、精制而成无菌制 剂。2.直接作用于血液中纤维蛋白原，使其 转变为纤维蛋白，发挥止血作用。3.具有促进上皮细胞有丝分裂，加速创 伤愈合的作用。4.用于止血困难的小血管、毛细血管以 及实质性脏器出血的止血，也用于创 面、口腔、泌尿道以及消化道等部位 的止血，还可缩短穿刺部位出血时间。,第六节 抗贫血药(anti-anemic drugs or agents used in anemias)贫血:循环血液中红细胞(red blood cell,RBC)数和血红蛋白(hemoglobin,Hb)量低于正常。分为:

16、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血(叶酸 或 Vit K12 缺乏)、再生障碍性贫血.,Iron deficiency is the most mon cause of chronic anemia,which often es from some diseases with chronic loss of blood.Iron involves in the formation of hemoglobin,so its lack leads to hypochromic anemia.,【铁剂】iron po 铁剂 硫酸亚铁(ferrous sulfate;铁钒；硫酸低铁)枸橼酸铁铵(ferric a

17、mmonium citrate)富马酸亚铁(ferrous fumarate;富血铁；富马铁)注射铁剂 右旋糖酐(苷)铁(iron dextran;葡聚糖铁)山梨醇铁(iron sorbitex;iron sorbitol),(一)体内过程 1.吸收 有机铁的吸收率 无机铁；食物中 Hb、肌红蛋白中的铁(Fe3+)，以血红素 分子形式吸收，不受食物成分影响。非血红素铁和无机铁必须还原为 Fe2+才能吸收；且吸收差，受食物成分干扰。胃酸、Vit C、食物中果糖、半胱氨 酸等有助于铁的还原，可促进吸收。,妨碍铁吸收因素 胃酸缺乏，食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍其吸收；四环素与铁络合，不

18、利于铁的吸收。2.转运:需要转铁蛋白(transferrin).3.分布与储存 直接进入骨髓或以铁蛋白储存。4.排泄 肠粘膜、皮肤细胞脱落及胆 汁、尿、汗液，每日约 1mg.,(二)临床应用:缺铁性贫血(小细胞低 色素性贫血).(三)不良反应 常见一般消化道症状。小儿误服 1g 以上可引起急性中毒。中毒解救:po 中毒者 NaHCO3 液洗 胃和灌注去铁胺。注射中毒者 im 去铁胺二乙撑三胺 戊乙酸钠钙。,【叶酸】folic acid(一)药理作用 是机体细胞生长和分裂所必需的物 质；叶酸缺乏将影响细胞的分裂和成熟，表现在巨幼 RBC 在形成正常 RBC 过程 中出现障碍，造成巨幼 RBC 性

19、贫血。,(二)临床应用 1.巨幼 RBC 性贫血:叶酸为主+VitB12;2.恶性贫血:VitB12 为主+叶酸；大剂量叶酸仅能纠正血象，不能改 善神经损害症状。3.二氢叶酸还原酶抑制剂所致贫血 甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶、氨苯蝶啶 抑制二氢叶酸还原酶贫 血用甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙)治疗。4.治疗同型半胱氨酸血症。,谷氨酸 食物+二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸+对氨苯甲酸 一碳单位(PABA)核酸合成,影响叶酸代谢药物,磺胺砜类对氨水杨酸,甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶,【维生素 B12】vitamin B12,Vit B12 1.体内具有辅酶活性的 Vit

20、B12 是甲 钴胺和 5-脱氧腺苷钴胺；药用 Vit B12 氰钴胺和羟钴胺。2.Vit B12+胃壁细胞分泌的糖蛋白(内 因子)结合，免受胃液消化而进入空 肠吸收。,3.胃粘膜萎缩或胃切除致内因子缺乏，使 Vit B12 吸收障碍，引起恶性贫血。4.临床用于恶性贫血、巨幼 RBC 性贫 血及神经系统疾病的治疗。恶性贫血的主要原因是内因子缺乏。,第七节 造血细胞生成因子【红细胞生成素】erythropoietin,EPO 1.EPO 是由肾皮质近曲小管管周细胞分 泌的糖蛋白；2.刺激红系干细胞生成；促 RBC 成熟；促使网织细胞释放；3.用于造血功能低下、肾性贫血、肿瘤 化疗、艾滋病药物治疗等

21、引起的贫血；4.现临床应用重组人红细胞生成素(epoetin-);静脉或皮下注射应用。5.可引起血粘滞度、BP、血栓等。,【粒细胞集落刺激因子】G-CSF,非格司亭 1.促进中性粒细胞成熟、刺激成熟粒细 胞从骨髓释出、增强中性粒细胞趋化 及吞噬功能等；2.用于肿瘤化疗、放疗引起的骨髓抑制、再生障碍性贫血和艾滋病等的治疗；3.可引起骨痛等不良反应。,【粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子】GM-CSF 重组人 GM-CSF 为沙格司亭(sargramostim)1.刺激造血前体细胞增殖、分化；2.刺激中性粒细胞、单核细胞和 T 淋巴细胞 生长，诱导生成粒细胞、巨噬细胞集落形 成单位及粒细胞/巨噬细胞集落形成单位；3.促进巨噬细胞和单核细胞对肿瘤细胞的裂 解作用；4.主要用于肿瘤化疗、放疗引起的骨髓抑制、骨髓移植等。第八节 血容量扩充物(自学),思 考 题 1肝素、香豆素类各适用于何种 情况下的抗凝？过量出血各用 何药对抗？2那些因素可促进和阻碍铁剂的 吸收？3为何叶酸和维生素 B12 合用治 疗巨幼红细胞贫血效果好？,结 束,