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1、作用于钾通道的药物 2004 12,离子通道是药物靶标之一。钾通道是种类最多，最为复杂的的一类离子通道。广泛存在于各种兴奋性和非兴奋性组织的细胞膜上。,钾通道,发挥着重要的功能，如 维持细胞的膜电位、心肌细胞AP时程的长短、胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长、肾小管上皮细胞钾离子再循环,钾通道药物的分类,根据药物的化学结构及药理特性分 钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：,钾通道开放剂分类,1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。2 胍/硫脲类衍生物，吡那地尔等。3 吡啶衍生物，尼可地尔等。4 嘧啶类，米诺地尔。5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。6 硫甲酰胺类，阿
2、利卡林(Aprikalim)。7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine。8 脂肪酸类，埃他卡林。9 烟酰胺类。,钾通道开放药的药理作用,1.心肌：1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。,1.心肌：,2）预适应及心肌保护作用，在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。在复灌中KOC 可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降
3、低梗死面积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导心IPC保护。,参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP（细胞膜上）和mitoKATP（线粒体膜上 mitochondrial KATP channel),后者与缺血 预适应关系最为密切。在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、肝、肾及骨骼肌等,mitoKATP,mitoKATP通道与心肌保护,二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用，开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效能强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量
4、,为mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作用能被mitoKATP的特异性阻断剂5-H D(5-羟基葵酸)所抑制。,1心肌：,开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长APD的作用,用于治疗LQTs，并能增加静息电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳定，因而可减少心律失常的发生。开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。,二、血管平滑肌钾通道,在动脉至少有四种类型的钾通道，它们是 Ik、Ik1、Ik ATP、IKCa 调节这些通道开关的主要因素：有膜电位、各种离子、药物；其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变
5、化,在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管物质（CGRP、PG12、VIP、NO）及抗高血压药物作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用。相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。,Ik ATP,KCa通道,特性 通道类型 BK,maxi K（高）IK（中）SK（低电导）-激活通道的 110 M 500900 M 50900MCa2+I 浓度电压依赖性 有 无 无单通道电导a 00250 PS 2080pS 420pS阻滞剂 卡利蝎毒素（nM）b-KTxc(nM）apamin（
6、nM）b iberiotoxin（nM）clotrimazole（nM）scyllatoxin（nM）TEA(1 mM)curare(M)b,Kca 在缺血性脑损伤中的作用,缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化，Na+、Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放,降低ATP消耗,避免损伤事件的发生。随着缺氧时间延长,Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外离子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用正日益受到人们的重视。,KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图,压力及缩血
7、管物质 膜去极化 电压依赖性 电压依赖性 钙依赖性 钾通道开放 钙通道开放 钾通道开放 细胞内 钙离子增加 平滑肌张力增加 血管收缩,_,4AP,TEA，CTX,抑制,钙拮抗药,兴奋,2 血管：,1）血管扩张作用：多数KOC 均能降低ATP对IKATP 的亲和力，增加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言，可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作用在缺血时表现尤为突出。,2 血管：,2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进86Rb+外流。对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2、KCl等所致
8、收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的抑制作用大于对、KCl所致收缩的抑制作用，,2 血管：,3）在外周动脉中，开放药对氯化钾所致收缩的松弛作用可随胞外钾浓的增加而减弱。外钾浓度达到60 mmol/LPCO基本上无作用。钾通道在缺氧性肺血管收缩（HPV）中也起重要作用,其他平滑肌,如膀胱、子宫、气管等均表现为抑制作用。开放药的上述作用均是通过开放钾通道、促钾外流使细胞膜超极化所致。,胰岛细胞：,米诺地尔、二氮嗪通过调控胰岛细胞的IKATP 而影响胰岛素的分泌。促进IKATP通道开放，使细胞膜超极化、胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而引起血糖升高。,Ca2+,Ca2+,K+,K+,膜电位,胰岛素
9、分泌,米诺地尔,+,超极化,二氮嗪,神经元,KATP 在脑内分布广泛，包括皮层、海马、中间神经元、GABA能及脑干神经元等，在缺血敏感的区如皮层、海马、黑质KATP密度较高。KATP在神经元的突触前膜和后膜上均有分布。神经元突触前膜上的IK ATP调节神经元的兴奋性、代谢和神经递质的释放；神经元突触后膜上 IK ATP主要是减弱神经元的兴奋性。密度KATP 还参与脏器血流的自身调节，如在脑血流降低时，感觉神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)，后者通过激活KATP而扩张脑血管，从而增加脑血流量。,KATP 与脑卒中,在急慢性缺血致能量障碍时，脑是最容易受影响的器官，几分钟的缺血就可导致结构破
10、坏和功能的丧失。缺血使突触前膜KATP 激活，降低神经末梢除极程度，减少谷氨酸释放减轻其兴奋性毒性作用；突触后膜KATP降低谷氨酸诱发的钙超载，细胞坏死和凋亡的启动。神经元KATP的开放是机体抗脑缺血性损伤重要的内源性保护机制。开放剂加强这一保护机制。如埃他卡林可减少脑卒中型SHR的死亡率。延长存活时间，改善神经缺失症状。,其他,开放骨骼肌及消化道平滑肌的细胞膜上的IK ATP，改善组织血流量、减少能量消耗及增强抗氧能力等作用。,中枢钾通道IK,可能是治疗痴呆的潜在药物靶点。痴呆者其神经元处于抑制状态或兴奋性降低，受损的大鼠痴呆模型其脑神经元 IK 都有明显增加(痴呆模型，用scopolami
11、ne,慢性脑缺血，损毁前脑胆碱能神经元等),在海马及皮层中发生特异性病理改变，如 mRNA、蛋白表达、通道电流均发生变化。,用途及应用前景,1 高血压：2 心绞痛、心肌梗死：3 哮喘：4 膀胱激惹综合征：5 慢性闭塞性动脉疾病：6 脑动脉痉挛：7 癫痫：8 阳痿：9.秃发:10.离子通道病:,1 高血压：,选择性开放血管平滑肌细胞膜的钾道（IKATP），K外流，细胞膜超极化，抑制钙通道和胞内钙释放，胞浆钙降低，扩管降压，如克罗卡林、吡那地尔、米诺地尔和二氮嗪等。其中米诺地尔在降压的同时致心肌肥厚，临床应用不多。,2 心绞痛及心肌梗死,常用吡那地尔、尼可地尔等，增加冠脉血流量，不引起冠脉”窃流“
12、现象。具有心肌保护及抗心绞痛、缩小梗死面积的作用，尼可地尔除能开放钾通道外，还发挥硝酸酯类药物的作用。最近Merck公司开放的Mmakalim,使冠脉血流增加50，改善心功能。,3 哮喘,PCOs 通过开放钾通道使气道平滑肌松弛，克罗卡林和吡那地尔对组胺、前列腺素F2、白三烯所致的离体气管的收缩均有松弛作用。同时亦抑制气道的高反应性（特异性及非特异性刺激）治疗哮喘。,4 膀胱激惹综合征：,膀胱逼尿肌收缩异常是尿频、尿急、尿失禁的常见原因，尤其在尿道部分阻塞和膀胱肥厚的患者及老人更为普遍。克罗卡林及吡那地尔可取消肥厚膀胱逼尿肌条的自发性活动，降低肌张力，而不影响对透壁神经刺激的反应。对大鼠排尿不
13、稳定的模型，可明显降低膀胱自发性收缩，而对膀胱容量、基础压或壁的顺应性及排尿能力均无影响。,5 慢性闭塞性动脉疾病,吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔对慢性闭塞性动脉病的动物有治疗作用，可增 加慢性股动脉结扎大鼠的血流量和腓肠肌的氧张力，表明它们均能增加组织的营养性血流量。用于治疗间歇性跛行。,6 脑血管痉挛：,能部分逆转脑血管痉挛及蛛网膜下腔出血（SAH）所致基底动脉的收缩。SAH使脑动脉长期除极，导致血管痉挛。尼可地尔对犬蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛有确切的疗效。松弛痉挛状态的脑血管。,7抗癫痫：,对癫痫也具有预防性治疗作用。在癫痫动物模型上，克罗卡林可提高由肥大细胞脱颗粒肽（mast cell
14、 degranulating peptide,MCD）诱导的癫痫发作的阈值，如先给于PCOs，则可完全抑制MCD诱发的癫痫发作。也能减少遗传性癫痫的发作。能降低豚鼠海马脑片兴奋性突触后电位的幅度和降低局部总峰形电位。,8 阳痿：,吡那地尔、克罗卡林等可抑制 兔海绵体组织自发性收缩活动 及由电刺激或 NE 引起的收缩，开放药有解痉作用，对男性勃起 功能障碍有效。对阳痿可能比罂粟碱的疗效为佳。,9.秃发,米诺地尔促进毛发生长，对雄激素所致遗传性秃发、斑秃、遗传性稀毛症有效。实验发现：可增加培养毛囊的存活。局部用 2%溶液，对年龄在 18 50 岁之间的男性秃发者治疗1年，明显增加患者头发的数量，组
15、织学也证明其能增加毛干的直径，与非那雄胺（finasteried,选择性型5-还原酶抑制药，可抑制睾丸酮转变为二氢睾丸酮）合用其效果优于单用，但尚未应用于人。2%及5%分别在1988和1997年获FDA批准上市。2次/日，刚洗过头者，应将头发吹干后再用。,9.秃发,米诺地尔治疗遗传性秃发、斑秃、遗传性稀毛症。机制：1 激活皮肤乳头细胞膜的受体，诱导生长因子如IGF-1、VEGF、HGF（肝细胞生长因子）的释放，增强IGF-1、HGF等因子的作用;2 开放血管平滑肌细胞膜上与SUR相偶联的Kir 6.0，扩张毛发滤泡小动脉、增加皮肤乳头的血流；3 开放线粒体内膜上与SUR相偶联的Kir 6.0，
16、抑制转化生长因子（TGF）诱导毛发基质细胞的凋亡。,10.离子通道病(ionic channelpathies),某些先天性和后天获得性疾病与有关离子通道基因突变所造成的通道功能改变有明显关系,第1型和第2型先天性长Q-T 综合征与心脏KvLQT1和HERG钾通道基因异常有关。近年也有人试用钾通道开放药，如尼可地尔和吡那地尔，以增大心肌复极化电流。,作用于钾通道的药物,钾通道阻滞药,钾通道阻滞剂的种类很多，包括1无机离子（CS+、Rb+、Sr2、Ba2）、2有机化合物（TEA、4AP）、3毒素(蜂毒、蛇毒、蝎毒)4临床治疗药物。,钾通道阻滞药,其他钾通道阻滞剂,钾通道 作用于外侧 作用于内侧
17、膜通透性 IK 四乙基铵（TEA）TEA、季铵类化合物 4氨基吡啶（4AP）(延迟整流)Cs+、H、Ba2+Cs+、Ba2+、Na+、Li 士的宁（strychnine）辣椒素（capsaicin）奎尼丁 NoxiustoxinA TEA、树眼镜蛇毒素 TEA 4AP、奎尼丁？（dendrotoxin）K(Ca)TEA（BK）、Cs+、TEA、Na+、Ba2+奎尼丁(钙敏感)蜂毒明肽（apamin,SK）a、卡律蝎毒素（charybdotoxin，BK）a、chlotrimazol(IK/SK)aIK1 TEA、Na+、Ba2+、H、Mg2+b、(内向整流)Sr2+、Rb+亚 精胺（sperm
18、idine）b 精胺（spermine）b、KATP TEA、Ba2+、Sr2+TEA、Na+、Mg2+甲磺丁脲c、格列本脲c、奎尼丁c註：a：只作用于某些钾通道；b：阻滞内向整流钾通道的外向电流的内源性分子；c：磺酰脲类药物与KATP的磺酰脲类受体亚单位结合，而不是阻滞通道孔本身；BK：高电导IK：中电导；SK低电导钙敏感性钾通道；chlotrimazol：抗真菌药,4氨基吡啶(4-aminopyridine,4-AP),1 阻滞钾通道，减少K外流，引起膜去极化，增加钙 内流，促进神经末梢释放 ACh,NA,DA等递质。2 兴奋交感神经节，拮抗C6 对神经节的阻断作用；3 拮抗筒箭毒碱、多黏
19、菌素对神经肌肉接头的阻断 作用；4 对抗麻醉药、镇静催眠药的中枢抑制作用。5 诱发小鼠激怒反应，可作为抗精神病药的筛选模 型。6 兔脑室注射可诱发惊厥，作为抗惊厥药的动 物模型。,4氨基吡啶,临床应用：抗肌松药过量引起的肌肉麻痹，重症肌无力。解除地西泮、氯胺酮、苯巴比妥等药物对中枢的抑制作用。,临床治疗药物,III 类及新III 类抗心律失常药 如胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、氯非铵.多非替利，依布替利。某些 I 类药 如奎尼丁、丙吡胺、N-乙酰普鲁卡因胺，它们通过阻滞心肌 IK，延长复极而发挥抗心律失常作用。口服降血糖药 如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特及5羟葵酸（5hydroxydecanoa
20、te）.,溴苄铵 Bretylium,注射后可有短暂血压升高、心率增快，此与肾上腺素能 神经暂时兴奋有关，以后可有低血压、恶心、呕吐 腮腺肿痛、排尿困难。一般不严重，停药后很快消失。一般用于它药无效的室性心动过速、室颤。其有效率可达60%80%，药物或电复律未成功者，可重复用本药，可发挥”化学除颤“作用。,溴苄铵 Bretylium,明显延长心房、心室及浦肯野纤维的APD及ERP，而对传导无影响。亦能被肾上腺素能神经末梢摄取而增加去甲肾上腺素的释放，表现出短暂的拟交感作用，其后又抑制去甲肾上腺素的再摄取而表现出持久的抗交感作用。,新III 类抗心律失常药,根据对IK 亚型选择性的不同，分为选择
21、性阻滞IKr 及非选择性阻滞 IKr 两类。选择性阻滞IKr 者:如多非替利（Dofetilide,）E-4031，Sematilide,Almokalant,d-Sotalol,非选择性阻滞IK 者:依布替利(ibutilide),Azimilide,多非替利 用途,快速终止房颤、房扑。静脉注射:2.5 5g/kg。，0.250.5mg/次，以0.5mg常用。优点:无负性肌力作用.对I 类药禁忌的心肌缺血、左室功能障 碍者，对受体阻断药禁忌的心动 过缓、肺疾患者尤为适用.,多非替利Dofetilide（UK-68794）,为索他洛尔的衍生物，选择性阻滞Ikr，延长心房、心室及旁路的有效不应期
22、而终止折返性心律失常，不减慢心内传导。临床试验报道，静脉注射多非替利（2mg、4mg、8mg）治疗房颤及房扑时，其反应率分别为25%、29%、39%。，且血药浓度与其抗心律失常作用呈正相关；但高剂量致Tdp的可能性也有所增加。,AF的治疗,药物:IA类,IC类,III 类,新III 类,使AF 转复为SR.II 类,IV类和 地高辛,减慢房室传导,控制心室率.DC:转复为SR.再用药物维持.直流电复律:用于药物无效的AF,DC本身无维持SR的作用,需用药物维持,即使如此,AF的复发率也高,能维持SR 者不到1/2.对转复后不易用药物维持者,尽量不用DC.,AF,心房具有收缩，和收集,储存血液的
23、功能,AF时,丧失收缩功能，血液淤积在心房内,一旦恢复窦律,血栓进入体循环,引起猝死.使脑卒中的发生率增加45倍.AF分阵发性paroxysmal,正常人，情绪，手术、运动、急性乙醇中毒、缺氧和心肺疾患者。持久性persistent,常为急性心肌受损所引起,如心梗,肺栓塞,心外科手术.慢性（永久性）permanent.LA直径增加,EF降低,左室壁增厚可增加AF发生率38%28%,慢性（永久性permanent）AF,AF的昼夜差异明显,白天过速,夜间过缓,用pindolol,ateprolol,xamoteral 等部分激动剂,白天抗交感,夜间发挥拟交感作用.与digoxin 合用对心率的改
24、善好,病人易耐受.digoxin 合用IV类药ver,dil(iv)可防止术中AF,心律失常和术中所致的血管痉挛.以上措施可获规则心率,不是停止AF.用药物后75%的AF者可减慢HR.,慢性（永久性permanent）AF,慢性AF者血栓栓塞的危险明显增加,与年龄相关.常用华法林,可降低栓塞危险2/3.存在出血危险.阿司匹林也可降低血栓栓塞的发生率20%30%,但比华法林安全.高危险血栓者用华法林,低危险血栓者用阿司匹林,二者降低脑卒中和全身性栓塞的发生率.,不良反应,剂量依赖性地引起 Tdp。治疗时，病人应住院12天，可根据患者的肌酐清除率和QT间期选择合适的剂量。密切监护病人，可减少不良反
25、应的发生，常比较安全。本药不宜与西咪替丁、维拉帕米、酮康唑和甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑等药合用。,富马酸依布替利 Ibutilide Fumarat,药理作用 为化学性复律药，阻滞心房和心室的 Ikr及促INa，延长ERP及APD,对传导无影响。ECG 显示，可延长QTc 且与血浆药物浓度和输注速度直接相关.,。体内过程,口服易吸收。快速IV 后，30 分钟内出现作用，Vd为913 L/kg,蛋白结合率40%，主要在肝代谢（90%）,代谢物无抗心律失常活性，t1/2 为6 小时(212小时)，对肝、肾功能不良者应调整剂量。大鼠静脉注射的LD50为94.2 mg/kg）。,用途,主要用于治疗房颤及
26、房扑，有效率约48%。其抗房颤及房扑的作用优于普鲁卡因胺及索他洛尔。宜用于下列情况：房性心律失常的时间 90天；心室率至少要60次/分以上；QTc 不大于440ms;K+浓度在4mEq/L以上；无发生Tdp的病史；有适宜的抗凝治疗等。,不良反应,致心律失常，包括持续性（1.7%）、非持续性（2.6%）多形性室性心动过速及尖端扭转型室性心动过速（45%）。用药前如能正确选择病例，则不良反应的发生率是很低的。应用注意在使用依布替利时，不要同时使用其它III类抗心律失常药.延长Q-T间期的药如 I 类药、噻嗪类药、三环抗抑郁药、大环内酯类抗生素如红霉素、某些抗组胺药如特非那丁等。,用法,静脉注射，1
27、 mg 用50ml 5%右旋糖苷或0.9%生理盐水稀释（在10 min 时间内注毕）。若在给药 10 min 后不能终止心律失常，则可再给1mg。此外，在给药时应密切监护病人，给药完毕后至少再监护 4 小时。为谨慎起见，特别当病人的血清镁低于正常水平时,可在给依布替利前先静脉注射硫酸镁24克.该药国内已上市。,口服降血糖药,甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特。阻ATP钾通道发挥降血糖作用,临床治疗药物,如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特及5羟葵酸（5-hydroxydecanoate），它们通过阻滞细胞上的KATP，使细胞膜去极化，导致钙通道开放，Ca2内流增加，促进胰岛素释放而发挥降血糖作用,磺酰脲类瑞格列奈,+,-,Ca2+,Ca2+,K+,K+,膜电位,胰岛素,米诺地尔,+,去极化,促释放,
