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1、,作用神经系统的药物,镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿
2、尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs,1.镇静催眠药 Sedative-hypnotics,1st generation:barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫,2nd generation:Benzodiazepines1960s 发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。,Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸运发现,3rd generations:Pyrrolidones&Imidazo Pyridines1990s,现主要使用。,Zopiclone佐
3、匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠质量,Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小,苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA,介导40%的抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA，GABAB，GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚基复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。GABAA agonist苯二氮卓受体：BZ1（nonsedativ
4、e),BZ2(镇静催眠）,BZ1/2,Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（1960s），副作用小,SAR,地西泮Diazepam（又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类似，副作用更低,苯二氮卓类催眠镇静药,1,3,5,7,R4吸电子越强，活性增强,A,B,C,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,咪达唑仑Midazolam,氯普唑仑Loprazolam,在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体
5、药物,以噻吩代替苯环，保留安定作用,苯二氮卓类药物的结构类型,苯二氮卓类药物的构效关系,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降,B环 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到
6、2、3或4位，均使活性降低,3位取代手性中心与B环构象，取代基为平伏键的对映体活性强,苯二氮卓类药物的代表药物,Diazepam的合成路线,苯二氮卓类药物的体内代谢,例：地西泮 Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,理化通性,氟马西尼 Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除,非苯二氮卓类GABAA受体激动剂,Zopiclone佐匹克隆第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂催眠作用迅速，提高睡眠质量作用在GABAA受体-Cl-通道复
7、合物的特殊位点，代谢产物唾液排出。拆分为S-zopiclone,提高药效，降低毒性，减少副作用,*,Zolpidem唑吡旦对GABAA受体亲和力BZR2，调节Cl-通道，药理不同于苯二氮卓t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小,Zaleplon扎来普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2=17h首过效应显著，F=30%,作用神经系统的药物,镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 c
8、lassical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs,History20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发
9、明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的,精神障碍治疗药 Psychothe
10、rapeutic Drugs,分类：1.抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）2.抗焦虑药 Antianxiety drugs 3.抗抑郁药 Antidepressant drugs 4.抗燥狂药 Antimanic drugs,2.抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）,I.Classical antipsychotic drugs(Extra-Pyramidal side effects)吩噻嗪类 Phenothiazines噻吨类 T
11、hioxanthenes丁酰苯类 Butyrophenones二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类 Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines氢化吲哚酮类 HydroindolonesII.Atypical antipsychotic drugs(less EPS)氯氮平 clozapine，奥氮平 Olanzapine，奎硫平 Quetiapine利培酮 Risperidone莫沙帕明 Mosapramine,发病机制较复杂，一般认为脑内神经递质多巴胺Dopamine的功
12、能失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体，拮抗剂,2.1 吩噻嗪类药物,吩噻嗪类药物,异丙嗪 Promethazine（抗组胺药）,SAR,first phenothiazine,EPS:起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍,吩噻嗪类药物的构效关系,吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐,烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直
13、链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代,母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类,与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体专属性：B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体 C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分
14、重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应,与多巴胺受体结合：,吩噻嗪类药物的体内代谢,活性代谢物,吩噻嗪类药物的稳定性,吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应,S,N电子给予体，易氧化,2.2 噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药,几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般 cis trans,2.3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药,镇痛药哌替啶衍生物研究Butyrophenones,t1/2=21h,EPS80%,致畸,丁酰苯类
15、药物的构效关系,长效抗精神病药,2.4 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines,维持一周,口服,肌肉注射,起源于丁酰苯的结构改造,2.5 苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺D2受体拮抗剂,1970s,起源于局麻药普鲁卡因的结构改造。,也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进,Sulpiride类似物，作用弱，特异性高。对D1亲和力小，F90%,t1/2=47h,新近上市，临床用途更广泛,氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药,二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepi
16、nes,Clozapine 1966年临床，严重的致粒细胞减少副作用，受FDA严格限制。1990发现EPS小，重新批准使用,2.6 非经典的抗精神病药-降低毒副作用,Dopamine受体：DA15，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP中脑-边缘，中脑-皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功能失常，DA受体增多结节-漏斗：内分泌黑质-纹状体：椎外体系，运动协调（功能减弱帕金森）多靶点：5-HT2受体（共1-7亚型）拮抗剂释放黑质-纹状体通路的DA，恢复运动功能,quetiapine,Clozapine的生物电子等排体,Mosapramine,5HT2/DA2受体拮抗剂,抗精神病药基本结构
17、,作用神经系统的药物,镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿
18、尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs,3.抗抑郁药 Antidepressant drugs,抑郁症：情绪低下，强烈的悲伤失望，自杀倾向；或狂躁不安，活动异常全球第4大疾患，发病率5%，2020可能成为第二大疾病机制：可能是单胺类功能失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功能亢进躁狂症；低下抑郁症,1950s:抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药三环类1970s:5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors（Eli Lily）2000s:去甲肾上腺素重摄取
19、抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors,去甲肾上腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂,3.1 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors,选择性MAOA可逆抑制剂,肺结核病人服用isonizid情绪明显提高。强烈的MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、DA，5-HT的代谢失活,毒性大副作用多,MAO-A与NE,5-HT代谢有关。,3.2 5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors,抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高在突触间隙浓度，选择性强,F=100%，t1/2=70h药物积蓄、排泄缓慢,不改
20、变心脏传导，适合老年人；预防复发,帕罗西汀paroxetine,citalopram,第二代抗抑郁药,Trimipramine,Trazodone,直接作用在5-HT2,Venlafaxine首个5-HT、NE双重摄取的抑制作用,SSRI,3.3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,脱甲基化,Loxapine氯氮平类似物,选择性NE重摄取抑制剂对5-HT无作用,Nortiptyline为Amitriptyline的脱甲基代谢物,治疗焦虑性抑郁,a2肾上腺素受体阻断剂,米氮平Mirtazapine，唯一的去甲肾上腺素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)促进NA,5-HT的释放，新药
21、理学特性,4.抗焦虑药,焦虑症：持续性的情绪紧张、惊恐不安，常伴有自主神经功能障碍常见抗焦虑药：Diazepam,Nitrazepam,Clonazepam,Oxazepam,Lorazepam,Trizaolam,Buspirone：特异性5-HT1A受体激动剂F100%,t1/2=23h无镇静催眠作用，无中枢性肌肉松弛作用，无嗜睡,Chlormezaone15min见效,Tandospirone:异吲哚类，选择性激动脑内5-HT1A受体，广泛性焦虑，有嗜睡副作用,5.抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs,帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行性运动徐缓
22、、肌强直及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等。病因：现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，帕金森病的张力增高,药物靶点?,多巴胺替代物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药,左旋多巴 levodopapKa=8.72，为多巴胺的生物前体95%被外周组织DCdopamine副作用Dopamine pKa=10.6,不能过BBBDDI:Vitamine B6是DC的辅酶,Do
23、pamine replacer,Peripheral Decarboxylase inhibitors,卡比多巴carbidopa,苄丝肼benserazide,增加循环中的左旋多巴510X，与其合用,NMDA receptor antagonists：防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元,美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选择性差,利鲁唑 Riluzole：谷氨酸能递质抑制剂1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的PD病人运动徐缓,Dopamine receptor agonists,DA与DA受体结合发挥生理作用，分两个家族：D1,D5：位于突触
24、后D2，D3，D4选择性激动D2受体发挥作用,溴隐亭Bromocriptine半合成的麦角生物碱,培高利特 PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂，t1/2=30h,阿扑吗啡 apomorphineD1/2激动剂，包含DA的优势结合构象,罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2/3受体激动剂首过效应严重 F=50%,普拉克索PramipexoleD2/3受体完全激动剂 F=90%,他利克索 Talipexole选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭,Enzymes Inhibitors,司来吉兰 Selegiline高度选择性的MAO-B抑制剂,雷沙吉兰 Rasagiline第二
25、代高度选择性的MAO-B抑制剂早期PD一线用药代谢产物具有神经保护作用,Fusaric acidDBH的强效抑制剂,EntacaponeCOMT抑制剂,TolcaponeCOMT抑制剂，同时在外周和中枢抑制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期,Other Drugs,抗胆碱药：PD是由于DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD的二线药物,Benzhexol,procyclidine,Biperidene,benzatropine,Amitriptyline:抗抑郁药，治疗精神抑郁的PD患者,Budipine：抑制多巴胺的再摄取,6.抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease D
26、rugs,Charlton Heston&Ronald Reagan,Both later developed AD!,老年痴呆症：器质性脑损伤智能障碍，记忆力、判断力、抽象思维能力丧失脑血管性老年痴呆AD:占5070%，1020年因并发症死亡。65岁：5%；85岁：50%混合型26.6M suffers worldwide in 2006,Ab异常沉积学说：被a分泌酶水解可溶性Amyloid precursor protein；极少部分APP经b/g分泌酶水解Ab碎片聚集形成老年斑APP基因突变/过表达 Ab异常沉积细胞膜被破坏,较早的胆碱能损伤学说：AD的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶/
27、乙酰胆碱酯酶活性下降Ach的运输、合成、释放、摄取减少学习/记忆力衰退,tau hypothesis:hyperphosphorylated tau pairs with other threads of tau to form neurofibrillary tangles inside nerve cell bodies.The microtubules disintegrate,collapsing the neurons transport system.This may result first in malfunctions in biochemical communication
28、 between neurons and later in the death of the cells.,Acetylcholinesterase Inhibitors,Tacrine:第1代AChEI肝毒性较大，现已被Donepezil/Rivastigmine取代,我国研制的天然提取物石山碱甲Huperzine-A，FDA Phase II/III；国内上市,Galanthamine:AChEI/乙酰胆碱M1受体激动剂雪花莲球茎/水仙提取的生物碱,Donepezil，高选择性/可逆AChEIt1/2=7080h，脑内AChE抑制作用=1000X外周,Rivastigmine抑制脑内乙酰/丁酰胆碱酯酶,AChE,氨基甲酰化的AChE水解速度很慢,Other Drugs,Flurbiprofen，抑制g分泌酶活性Clinical Trial,Xanomeline:Phase?M1/4激动剂，M5拮抗剂Side effect?,Memantine，优先结合NMDA受体抑制兴奋性氨基酸的神经毒性,Unmet market in AD$,
