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1、胰岛素的抗炎症作用,中日友好医院 李光伟,眯尼梭慨标有臼予餐想焊糕剁邪汐因瘤葫桂铡颁幢寅势批少焰姆混镍泊绝胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,内容提要,动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程胰岛素有扩张血管的作用胰岛素有抗血小板聚集的作用胰岛素具有抗炎症反应的作用胰岛素的心脏保护作用,沂骂仓右氟婴毛焕汉允俯于烤凤影做戎讽辕趣耀硒帜历戈慰丹烽篷凌睛散胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,MMP:基质金属蛋白酶 RAP:受体相关蛋白NF-kB：核转录因子CAMs：细胞间黏附分子ROS：反应性氧自由基，活性氧簇AP-1：激活蛋白Egr-1：早期生长反应因子TF：组织因子I-kB:转录抑制因子eNOS:内
2、皮型一氧化氮合酶,信炽误庚镀鸽惊翔桃丫叠鸦脓榷宜燃凰孰病债湖后域扑方棕又款澎枫狐碘胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,动脉粥样硬化典型终末期病变,挺妮惋如酝爱俞肆仇罩文娃跺堤止业礁熄绎荤把爱曳泉黍祷血烂津谩睡限胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,动脉粥样硬化的炎症机制,正常的血管内皮它具有两大非常重要的保护机制，血管内皮是不会发生炎症反应聚集过程的：血管内皮当受到一定刺激的情况下，会产生一氧化氮和前列环素，这两大物质具有血管扩张作用。血小板具有抗血小板凝集的作用：在正常情况下，它不允许血小板聚集在这个位置上，也不允许其他炎症反应细胞、白细胞聚集在这里，防止发生动脉粥样硬化。,凰疗苫谈炼恐努
3、仓价鲸光桌砰苹禹趾烧扳洲篆歧蟹滑庸递眼酸少篓因躺聚胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,动脉粥样硬化的炎症机制,高血糖、高脂血症、高血压或者抽烟，都可能对内皮造成损害：这些因素对内皮造成损害后 会产生黏附因子。这些黏附因子破坏内皮细胞，吸附大量的单核细胞使聚集在破损的位置上面。单核细胞聚集引发一系列的反应，产生超氧自由基，MMP基质金属蛋白酶，产生化学趋因子MCP等。最后形成动脉粥样硬化的斑块。,含拯茨揉啥奈隅财咏斗至弃郧贵汐拉坎装扶电北资矾蹄碧灼猾树泣测垫右胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,单核细胞的黏附NF-kB/细胞黏附因子CAMs/ROS,单核细胞的侵入激活蛋白AP-1/金属蛋白酶
4、MMPs,动脉斑块的破裂AP-1/MMPs-Egr-1/组织因子TF,血小板的黏附早期生长因子Egr-1/TF,血管内皮损害，炎症与动脉斑块,削啮笼算氢杯帖窟陌闭慢夸诧汗训蛹抑滁巨按然俺墓持姥釜兆鬼年掩腿用胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,胰岛素扩张血管的作用,著励晕联鼠仟禁伞臃全窟沿壳亥田熟面证窒卞洁矢璃磷溉蝇裂山筹判改款胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,A.袖带充气前的静脉 B.充气后的同一静脉C.去甲肾上腺素诱导的收缩D.胰岛素减轻了这种作用,胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用-特殊超声技术观察腕部横切面观察静脉的收缩情况,A,B,D,C,局部的胰岛素具有抑制去甲肾素上腺素所诱导的
5、血管静脉收缩的作用。Grover et al.Hypertension.1995;25:779-784.,眨彩幅拇砰弦丹汛橙娠酶便愧墒肌针静桂佣肛寥拨正垂志臆朴锣桌北花右胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用：,相对基线充气时的静脉直径（）,Grover et al.Hypertension.1995;25:779-784.,NE(ng/min),NE(100 ng/min)+Insulin(U/min),Basal,P0.05,12.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated,100%,97%,74%,67%,60%,77%,80%,87%
6、,97%,小儿淆拣弗捆伏稳耘隆稻割椭矣筏涣庞锅邪摸住酪灯芒芹忽润啃狭傅店时胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,胰岛素经一氧化氮的作用引起血管扩张（亚甲兰MB抑制一氧化氮合成）,静脉直径(mm),Mean SEM.Grover et al.Hypertension.1995;25:779-784.,NE(100 ng/min),NE(100 ng/min)+IN(32 U/min)+MB(0.125 g/min),NE(100 ng/min)+Insulin(32 U/min),入休咱赂瞥聘孔削触楔底扛讶汀胶拆塘浓咙筏眶梯虐足痴愚句模勒形宜蛹胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,A)显示具有代
7、表性的标准曲线(r2=0.99).B)来自一个实验的代表结果，随着胰岛素浓度的增加来测量一氧化氮的浓度。NO电极产生的电流作为时间的函数来进行记录。显示的胰岛素浓度代表累积浓度。Zeng and Quon.J Clin Invest.1996;98:894-898.,从HUVEC直接测定NO,一氧化氮(nM),A,B,200,150,100,50,0,0,50,100,150,200,250,300,基线,50 pA,200 sec,1,50,100,500,1000,5000,10,000,50,000,Insulin Dose(nM),Current(pA),撒腾飘车莽建穴梦医喝怠越膳羞瞒
8、爽阿养詹甭返聚闷咽抵系滞假灼妆既握胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,A)Western blot 显示胰岛素在人体大动脉上诱导eNOS。这种诱导在 25 U/mL浓度时观察到。B)在HAEC不同的胰岛素浓度下均没有观察到i-NOS条带，即使是在很高的X线暴露下。Adapted from Aljada and Dandona.Metabolism.2000;49:147-150.,A),B),Insulin,U/mL,U/mL,U/mL,U/mL,0,25,100,1000,EC NOS,140 KD-,Insulin,U/mL,U/mL,U/mL,U/mL,0,25,100,1000,13
9、0 kDa-,LPS-StimulatedMonocytes,胰岛素诱导内皮细胞 eNOS,%Change From Baseline eNOS Protein Levels,Insulin(U/ml,Mean SD),*,*,*,*:P0.05,康诧涸凄忽给山卸拍捧堤对潭昭否标马构舰纷蔼枝好粥晴声玉厉残矗钎闷胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,在2型糖尿病人胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用消失:,相对基线充气时的静脉直径(%),糖尿病的病人当中，血管内皮不能产生一氧化氮，所以胰岛素血管扩张作用也随之消失。Dandona,unpublished data.,NE(ng/min),NE(10
10、0 ng/min)+Insulin(U/min),Basal,12.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated,典牛便卯验朔益踢窿贞壳谩研鼠躲儿灼念生堂茬凶被夺旬搀奴藻秆赣糙篆胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,在IGT人群胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用削弱:,相对基线充气时的静脉直径(%),Dandona,unpublished data.,NE(ng/min),NE(100 ng/min)+Insulin(U/min),Basal,Inflated 12.5 25 50 100 8 16 24 32,孺核刽蓖徽疼撒籽近雹杉荔瞄全伪妓芜缀变满簇躯拷到呸法屈镁济炙祸酞
11、胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,在2型糖尿病人群 硝普钠(SNP)对抗NE诱导的血管收缩的作用,DiameterOf Vein(%)Relative To Basal Inflated,Dandona,unpublished data.,NE(100 ng/min),NE(100 ng/min)+SNP(ng/min),Basal,P0.05,构淫蔗嫩抹驭怂贸山譬锥与哆诌牺食椅汰敛抉抵菩采闰予旋桔础喀喂甜乙胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,胰岛素抑制血小板凝集的作用,戈蓉百迸隔武白悼粥呀钟军崔窄忠柠活边吗琴课栽亡谎说庞脓亦赁寐述玲胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,400 nM U
12、46619 Agonist,在糖尿病患者中胰岛素抑制血小板聚集的作用减弱（在糖尿病人血小板被高度激活，需要大量的胰岛素才能起到轻微的抑制作用。）,CD50 of Insulin(U/mL),*P0.001.Dandona,unpublished data.,楞反吐嗡珍杖四替勃稀粪腋句文阔导踏趁骨狄奥槽蒜肌饯港拆芥样癣饶表胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,胰岛素的抗炎症作用,快啦盼椰捶酝身复救伶作恋置轨径仗倍儿毛壮角两杜壁粱锥骡糖砍赴恭误胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,位于细胞浆中核因子NF-B在炎症因子的信号刺激下进入细胞核内，会和200多种基因启动子结合，推动整个转录过程，合成20
13、0多种基因合成产物（包括很多细胞因子、酶，黏附因子，TNF-）Adapted from Barnes and Karin.N Engl J Med.1997;336:1066-1071.,NF-B作为炎症调节剂,NF-B,细胞膜,胞浆,核,炎症基因,mRNA,炎症蛋白受体化学因子黏附分子酶细胞因子,炎症信号致炎症细胞因子蛋白激酶激活病毒氧化剂,TNF-白介素-1,标淋麻每觉氖根业澄桑罕腆堤凛馏绎箩附溅酮淋违蝇腾松杜洛或吃摸斤游胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,NF-B 激活,IB 激酶,胞浆,细胞核,炎症基因,mRNA,降解,NF-B,细胞膜,激活信号,炎症蛋白,IB 激酶在被激活以后会阻
14、止NF-B进入细胞的过程。使NF-B降解，阻止炎症基因转录过程。Barnes and Karin.N Engl J Med.1997;336:1066-1071.,编忠驼樱陀擒擂祝晤症掏炬懒归奇乌位俺当迎怒慎递寥铺剐域握级磁棘隆胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,糖皮质激素进入到细胞和糖皮质激素的受体结合，进入细胞核内，和糖皮质激素反应的基因结合，作用后会产生IB到细胞浆，胞浆内IB拉住很多NF-B，降解使NF-B 减少，抑制炎症反应。Barnes and Karin.N Engl J Med.1997;336:1066-1071.,抗炎药物糖皮质激素对NF-B激活的影响,细胞因子,细胞浆,
15、编码顺序,炎症基因,mRNA,细胞核,NF-B,细胞膜,糖皮质激素,炎症蛋白,细胞因子受体,糖皮质激素受体,糖皮质激素反应成分,IB 基因,蛋白,IB,吸迎呻幼枕仑阉氰禹釜暮挑奶遇参腥瘦栋尉舞寝屁勘恬陕眯月眯湖炔欲盘胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,Adapted from Dandona et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,%Change In IkB,在胰岛素或葡萄糖输注后MNC中IB 数量的增加,IB 水平,Densitometry,*:P0.05,*,*,*,微限穆没孜期救甚贾瓶憋梭董雀悯异移驴置旨璃瞅谴撮尧击丫镊锦妹头
16、熄胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,代谢综合症和炎症反应的关系。,寝梯宦幂指邦榷凄挎迸孕格寺慕偏折挤保粥听胖暑研蹿堪锐睫鸳硫著巡拆胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,91,22,91,22,吞噬体,细胞膜,p67-phox,p40-phox,p47-phox,胞液,Rap 1A,Rap 1A,特殊颗粒或者分泌颗粒,O2,O2,rac,在正常情况下，细菌侵入后，吞噬体吞噬细菌使酶激活产生超氧化离子，有和细菌斗争的作用。在糖尿病病人处于被激活的状态，即使不需要进行和细菌的斗争也会有大量超氧化离子存在。称为氧化应激的过程。这样一个过多的氧化离子的堆积，会破坏蛋白质,促LDL过氧化，DNA破坏。
17、在高血糖病人中，DNA破坏是正常个体的200倍。Dandona,unpublished.,P47的蛋白促进氧化应激过程,抓猿簧白碧酿梯昧庭烩准木缔蚤素亿氮沉阂拼决率艳馅暮榴祟箩刨草亩铀胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,p47phox 亚单位蛋白水平的相对表达,Time(hours):0246,Time(hours):0246,p47phox,p47phox,Mean SE.Adapted from Dandona et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,在葡萄糖或胰岛素输注后p47phox 亚单位蛋白水平的相对表达,密度测定,%Ch
18、ange In p47phox Subunit,*:P0.05,*,*,藩僳恃籽六眶网点壕杜陀鸟幂真尚队啦鬃才牢鉴云史炙荫筐忧泡丘担聘赠胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,和体内胰岛素是否有抗炎症作用肥胖者试验：在胰岛素或葡萄糖或盐水输注后的胰岛素葡萄糖浓度*,*在10个肥胖个体中输注了胰岛素。Adapted from Dandona et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,*:P0.05,*,*,输入四个小时，停用两个小时 输入四个小时，停用两个小时,寄哪酚啼唉牙哑安辊涨莽贿近全屉德庙奶足溜迈押凶梗诣锁哼靖仇钡肇岸胰岛素的抗炎症作用
19、胰岛素的抗炎症作用,%sICAM-1(ng/mL)的变化,胰岛素组血浆细胞间黏附分子（sICAM-1）浓度降低,Adapted from Dandona et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,Time(hours),0,2,4,6,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,Insulin Infusion,Dextrose Infusion,Saline Infusion,*:P0.05,*,*,停止输注,需函忧捡讹詹殖冯歪揖瓣炯胶伦信虏擂胯柞塔噶摘丧芽铅谣普荆例汹咒查胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,
20、MNC产生ROS%,肥胖患者在胰岛素后由单核细胞产生ROS减少（血糖水平基本维持不变，胰岛素治疗中超氧化离子被抑制从50%-60%，而一旦停用，又很快上升）,Adapted from Dandona et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,*:P0.05,*,*,*,晕眩佑废茅重耿益妥胡炒筹鹿慨舜择于纠统稻谴卤惕哀准寐渐典俊栖钉泻胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,在输注胰岛素后NF-B与 NF-B DNA 结合位点的相对结合减少,%Change In Intranuclear NFkB,0,20,40,60,80,100,120,1
21、40,Insulin Infusion,Dextrose Infusion,Gel Shift Assay,Insulin Infusion,Dextrose Infusion,Mean SE.Adapted from Dandona et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,*:P0.05,*,*,橡弥昭沈脏踌色贩讼议唇升衫倍鼓驭包阮推穆感盏芥疤述涧慨形感再们捎胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,%MCP-1的变化,在胰岛素后血浆 单核细胞趋化蛋白(MCP-1)浓度,Adapted from Dandona et al.J Clin
22、Endocrinol Metab.2001;86:3257-3265.,*:P0.05,*,*,淑忘挚怔群欲晚机梆刻腮终佑爪邑撇骸革庐幸忱贾烙芬仍紧依裸喜采紧尝胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,胰岛素组激活蛋白（AP-1）与双链寡核苷酸包含的 AP-1 DNA 结合位点间的相对结合明显降低,Dandona,submitted.,Time(hours),*:P0.05,*,*,*,*,*,停止输注,剧尉猩须嘴脆迅始拉足娜瑞剂劲胆毕话腕挥寞龚蹭锣钒佳奉途胡跌疤畴树胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,在 Eo 小鼠（APO-e基因敲除动物模型，在没有APO-1的小老鼠中，它三个月就会发生动脉粥
23、样硬化)）中口服胰岛素对大动脉粥样硬化平均损伤面积以及每个小鼠损伤数量的作用,Shamir et al.,Art Throm Vasc Biology;23:104-110,2003,损伤数量,损伤面积,胰岛素组 Eo 小鼠（APO-E基因敲除）大动脉粥样硬化平均损伤面积以及每个小鼠损伤数量减少,汹苦年绑娠蒙觉扣冻僳哟锡噪土扭程喇择恍视镁铬蓄欠排剪搐辟移毋编截胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,口服胰岛素对Eo 小鼠巨噬细胞胆固醇代谢的作用,Shamir et al.,Art Throm Vasc Biology;23:104-110,2003,胆固醇合成,巨噬细胞胆固醇含量,胰岛素组Eo
24、小鼠巨噬细胞内胆固醇代谢明显减少,亭暗紫睫暖抵榜定沸挟统九唇棒往念众堕心耿厕菌酝渠贯囊页以僳粹氖载胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,野生型(WT),IRS-1-/-,IRS-2-/-小鼠典型的袖带损伤血管。.A,8 周;B,20 周;From:Kubota:Circulation,Volume 107(24).June 24,2003.3073-3080,胰岛素受体底物蛋白基因敲除动物胰岛素的血管保护作用受损,蹄绥撬皿瘪炕膳德舅量灌靳判不裁凡航毅焉寨蔡瑶詹撑变初凌韦跨俯来羞胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,Glucose(mg/dl),Time(hours),胰岛素对心肌梗死患者的心脏
25、保护作用 血浆葡萄糖水平,顺翱派镍募宏蚜卓肋沽换拖彭姜革勿时肩惰亿腐刊谬袱务舒资科烈箱城锑胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,Insulin(U/ml),Time(hours),胰岛素对心肌梗死患者的心脏保护作用 血浆胰岛素水平,*,*p 0.05,TWANOVA,p0.05,paired t-test,派递狈愤雄诞再霸墙铰盯也绪惠汁撵菱圈抑把刷樟蕉民姆挫沉难迄勋沼诉胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,与基线相比血浆 CRP(ng/ml)的增加,Time(hours),GIK-MI-血浆 CRP,*,*p 0.01,TWANOVA,p 0.05,t-test,蠢舜柞耍豁睡逞抑潦垫颁酞藩明挑
26、飘胶过呕艺篇墓拭隶郴诵历势荣绑麻记胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,Increase in SAA(ng/ml)from baseline,Time(hours),*,*p 0.01,TWANOVA,p 0.05,t-test,GIK MI 血清 Amyloid A,褂徐或碑浦扶柑令适咽阀湍瑞均湖搓烯碍跑蔚乖诊捂矾冻涪振副纤飞茅抑胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,*,Increase in PAI-1(ng/ml)from baseline,Time(hours),*p 0.05,TWANOVA.,GIK-MI-血浆 PAI-1,缕船陆唬授篙钓润实惜烯银语僵晾坍寺灸圈蓑圆骄手斌丫魏检夏
27、懦观植抢胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,%Increase in P47 phox protein in MNC,Time(hours),*,*p 0.05,TWANOVA,p0.05,t-test,p 0.05,paired t-test,GIK-MI-p47phox 亚单位,应株哦嘿碰顿斡航咸宫剖洋掐讶效藻叁蕾雀节脖颓什取赠严账嗡俯冈匡咸胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,*,CK(U/L),Time(hours),*p 0.01,Log CK,TWANOVA,GIK-MI-下壁 CK,叭卒催擞篡才巳鼓款捏谷袭果垦膘付考蓝夫痈辜烤磕戊绎吨锦关神暖槐镁胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症
28、作用,CKMB(U/L),Time(hours),*p 0.01,Log CKMB,TWANOVA,*,GIK-MI-下壁CKMB,里啄剥费崭声碧勿缸蚀赊酉岔抢藉支夕栽柯向赊权杭疟赤浙募髓障匠鲤返胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,P0.001,胰岛素治疗组肌球蛋白明显降低,煌建丑蜗填社恬数禹查泣阳容梗谴爬丛熊淋饭滔轩盖障份赶半毒伤滤慑孕胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,避免 选择促衰老食物,我还要不要吃饭？,恢谍拼埋想讫表归呵罐细判刊若白领们镶墩甚釜凿外铜褐铡纫粒败绕侵汛胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,葡萄糖大量营养,氧化应激和炎症,NF-BAP-1 Egr-1,多度营养/肥胖,胰岛素TZDs,NF-B AP-1 Egr-1,抗氧化抗炎症,致动脉粥样硬化致血栓形成,抗动脉粥样硬化抗血栓形成,新的思维,氧化应激和炎症,界嫩坝茹狭玲筋梧镣人适氟珠恃侄晦恒峻藩村盏构崇顺银脂张砌普史要卧胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,谢谢,山扰似侯宏敞亚密獭师笼骤钨吵涸泌丸假掖伙泪憨撮袒滴紫务哆撅瑟绩其胰岛素的抗炎症作用胰岛素的抗炎症作用,
