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1、,第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,人民卫生出版社,第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,第五节 镇痛药 Analgesics,疼痛概述,疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。,是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑
2、、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。,镇 痛 药,镇痛药的分类,按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。,受体的激动和拮抗,受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。,阿片受体分型及其效应 m、k、d、m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成
3、瘾 k：镇痛、镇静，略烦躁 d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：致幻，扩瞳，烦躁不安,阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药,拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。,具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。,9,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平+缩小 减少+脊髓水平+缩小 减少+脊髓水平+-+烦躁不安+-散大-致幻 烦躁不安+,一、吗啡及其衍生物,罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。,1、吗啡,阿片成分,吗 啡10%,可待因0.5%,蒂巴因0.2%,罂粟碱1.0%,那可丁6.0%,1806年提取分离得到纯品吗啡，1925年阐明化学结构，1952年人工全合成成功并应用于临床。,天然吗啡具有左旋光性，
4、由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。,吗啡的缺点：作用过于广泛成瘾性严重的副作用(呼吸抑制)20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰,14,2、吗啡半合成衍生物,（1）C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇咳作用为吗啡的1/4，镇痛作用为吗啡的1/7，是临床上最有效
5、的镇咳药，有中度成瘾性。,可待因（Codeine）,C6-OH的改造,17,羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。,（2）7，8位双键的改造,18,将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-苯乙基去甲吗啡（N-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。,将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作
6、用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。,（3）17位结构修饰,（4）6、14桥和7位取代基的改造,埃托啡，镇痛效力很强，但治疗指数低，副作用大,双氢埃托啡，副作用较小,丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。,烯丙基、环丙甲基替换，既有镇痛作用又有拮抗作用,天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。,盐酸吗啡 Morphine hydrochloride,吗啡的性质：,（1）酸碱性 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮
7、原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐,（2）稳定性 a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。,吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。,b.吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。,故应严格检查吗啡成品中 阿扑吗啡的含量。操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇，静置分层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。原理：阿扑吗啡
8、具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结构的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。,C.显色反应：叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（Frohde反应）含苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应）与三氯化铁试液在中性条件下反应显蓝色,d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查。铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡（酚羟基）还原成亚铁氰化钾,再与三氯化铁试液作用，则显蓝色(染料：普鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进行鉴别。利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成喹尼特洛和2-硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。可
9、用于检查可待因中混入的微量吗啡。,吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,二、合成镇痛药,1.吗啡烃类2.苯吗喃类3.哌啶类4.氨基酮类5.其他合成镇痛药物,合成镇痛药分类,开链,苯基吡啶,吗啡烃,吗啡喃,1 吗啡烃类：丁啡喃（布托啡诺）左啡诺（那洛非尔）,丁啡喃（布托啡诺）是很有希望的不成瘾性镇痛药，活性为吗啡10倍，对吗啡拮抗作用与喷他左辛相似，较安全有效，依赖性和滥用倾向低。,2.苯
10、吗喃类（吗啡喃类）,6,7-苯并吗喃,弱镇痛,美他佐辛,吗啡结构中去掉4,5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。说明吗啡E环对活性无影响。,非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine,成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。,地佐辛 Dezocine,喷他佐辛（Pentazocine）(镇痛新),混合的激动拮抗剂,作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。,结构中有3个手性碳，临床用消旋体。6，11两个甲基呈顺式，相当于C环残基。白色或微褐色粉
11、末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。,具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄。镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride，又名度冷丁，白色结晶性粉末，无臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚；,3.哌啶类,哌替啶进行结构改造：,N-取代基对活性影响不大,将羰基和氧交换：,活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。,强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。,将O换成N：,短效脂溶性药物，用量小，副作用小,速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短
12、,又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。,临床应用,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,化学性质：具有酯键，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不易致水解。与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗啡区别）,结构中具有叔胺（生物碱），显碱性，可与酸成盐，药用品位盐酸盐。用碳酸钠试液碱化后，析出油状的哌替啶游离碱。哌替啶游离碱具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法将其与水
13、解产物或其他非挥发性杂质分离，再用非水滴定法测定含量。,4.结构中具有叔胺（生物碱），乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸，生物碱沉淀试剂）反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188191。,用途与贮存 镇痛药，成瘾性比吗啡小，几乎取代吗啡；受首过效应影响，口服生物利用度低（约50%），主要代谢物为哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，惊厥作用增大，与药物毒性相关）和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。久用可成瘾；密封保存。,4.氨基酮类（开链类）,芴,50,其他开链的镇痛药物,盐酸右丙氧酚(达尔丰)是受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药
14、物。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。,m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。,盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐,美沙酮,性状：白色结晶，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；,具有手性碳原子，有对映异构体，左旋体作用较强，临床一般用其外消旋体。虽有羰基，但因位阻较大，性质不活泼。体内主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基
15、化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应。用途：镇痛有效剂量与中毒剂量相近，安全性小，临床用于脱毒治疗。,54,4.其他镇痛药,55,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,56,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平+缩小 减少+脊髓水平+缩小 减少+脊髓水平+-+烦躁不安+-散大-致幻 烦躁不安+,57,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,58,三点结合的受体图象,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方,平
16、坦的结构,平坦的芳环,第三章 外周神经系统药物,局部麻醉药 local anesthetics,组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,抗胆碱药 anticholinergic drugs,拟胆碱药 cholinergic drugs,第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics,全身麻醉药和局部麻醉药,麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松
17、弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。,1846年前的外科手术，为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。切除乳房 半分钟膀胱取石 一分钟,局部麻醉药,以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。构效关系不明显。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。,1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。,可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主
18、要的毒品之一。,理想的局麻药应具备：吸收快，麻醉作用强，维持时间长 毒性小，安全范围大，对机体组织物刺激性和局部毒性 能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强 性质稳定，可制成水溶液,托哌可卡因,结论：可卡因中的甲氧羰基和N-甲基并非必须基团苯甲酸酯结构必须保留,苯甲酸酯类的研究1890年制得对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用Benzocaine和Cocaine在结构上有联系,合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine,至此，局麻药的基本结构得以确认。,普鲁卡因的发现及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，是从剖析活性天然
19、产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。,二、苯甲酸酯类局麻药,Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。,苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。,氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。,侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。,以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快。,化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。,盐酸普鲁卡因,性 质,鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-
20、萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。,本品体内代谢主要为血浆假性胆碱酯酶催化水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者为过敏反应的主要原因，80%随尿排出。,盐酸普鲁卡因的合成,合成过程或贮存过程中易产生对氨基苯甲酸，故药典规定应检查其酸度和澄清度。,利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早
21、搏。,酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。,三、酰胺类局麻药,1957年，以环叔胺结构代替利多卡因的链状叔胺，得到甲哌卡因和布比卡因，存在空间位阻效应，对酸碱稳定，不易水解，作用时间长。2000年上市的左布比卡因，中枢神经系统和心脏毒性明显低于布比卡因等药物。,N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。,利多卡因性质,本品大部分经肝脏N-脱乙基化反应单乙基甘氨酰二甲苯,去乙基甘氨酰二甲苯代谢,酰胺水解2，6
22、-二甲苯胺,有中枢神经系统副作用,利多卡因的合成,盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。,以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。,四、氨基酮类局麻药,五、局部麻醉药的构效关系,亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,中间部分决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-作用强度：-COS-COO-CH2CO-CONH-通常以n=2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,
