慢性丙型肝炎邵清.ppt

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1、肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,慢 性 丙 型 肝 炎,邵 清,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,隐匿杀手首次现形,1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒（核心）蛋白,丙肝病毒模式图,Choo QL,et al.Science.1989;244(4902):359-62.,WH

2、O.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,1a,1b 2a,2b,3a,1a,1b 2a,2b,2c,3a,4,5a,1b,1b,6,1b,3a,1b,3a,3b,4,Fang JWS et al.Clin Liver Dis.1997;1:493-514.,HCV 感染：全球 HCV 基因型的地理分布,1a,1b,2b,3a,2a,HCV 感染：“现状”,全球性流行 3%慢性化的危险性 75%85%疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10%在感染后30年内达20%肝硬

3、化相关性病死率 1%5%/年肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年的发生率,1.WHO.Hepatitis C.Fact sheet no.164.2.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.Hepatitis C slide kit.September 25,2000.,全年约13万,中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高,21145,39380,52927,70681,92378,108446,117857,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,140000,2003,2004,2005,2006,2007,2008,200

4、9,(11月),卫生部历年公布全国丙肝疫情,丙肝是中国漏报率最高的法定传染病,52%,23%,0,10,20,30,漏报率(%),40,25%,23%,50,丙肝,中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测 2006;21:493.,60,185/358,乙肝,465/1826,100/432,甲肝,全国传染病总体,数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例,越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”,伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源,Armstrong GL,et al.Hepatolog

5、y.2000;31:777-782.,中国丙肝防控形势非常严峻！,既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗,丙型肝炎传播途径,HCV主要经血液传播:经输血和血制品传播。经破损的皮肤和黏膜传播。性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,已知危险因素1992 年前输血或血制

6、品1胃肠外暴露：静脉药瘾1 医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1,未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2,HCV 感染：危险因素*,1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.Alter MJ.Hepatology.1997;26(3 suppl 1):62S-65S.,*I在许多情况下危险因素并不能被辨别,曾接受手术或侵入性操作的患者出现明显的高比例抗HCV阳性,J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.,医护人员是HCV易感人群,余为民,等.肝脏.

7、2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.Catalani C,et al.Eur J Epidemiol.2004;19(1):73-7.,医护人员,一般人群,中国 广东12,其他科室,口腔科,医护人员,一般人群,P0.01,P0.01,人数比例%,0.98,4.62,10.4,2.62,2.93,0.98,中国 上海11,医护人员,一般人群,意大利13,P0.01,4.7,1.6,外科,医技,6.3,5.7,Adapted from Poynard T et al.J Hepatol.2001;34:730-739.,HCV感染时的年龄与

8、发生肝硬化的概率,0,10,20,30,40,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,50,4150,3140,2130,21,感染持续时间（年）,概率,HCV 感染的预后,100 位 HCV 急性感染,Adapted from Alter HF,Seeff LB.Semin Liver Dis.2000;20:17-35.,丙肝病毒隐匿杀手,Davis et al.Liver Transpl,2003,9:331-338;Hornbergeret al.J Viral Hepat,2006,13:377-386;Ward et al.Am FamPhysician,2004,69:

9、1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.Census Bureau Population Division.Available at:WWW.census.gov/popest/national/asrh/files/NC-EST2007-ALLDATA.doc.Released May 1,2008.Accessed February 24,2009,慢性丙型肝炎进展的加速因素,以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大（40 岁）1男性1其他重叠发病：HIV/HCV 同时感染2HBV/HCV 同时感染3肥胖症,1.Poynard

10、T et al.Lancet.1997;349:825-832.2.Di Martino V et al.Hepatology.2001;34:1193-1199.3.Lana R et al.Med Clin(Barc).2001;117:607-610.,Hadziyannis SJ.J Eur Acad Dermatol Venereol.1998;10:12-21.,HCV 感染：肝外表现,血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤,皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎,肾脏肾小球肾炎肾病综合症,内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病,唾液唾液腺炎

11、,眼角膜溃疡葡萄膜炎,血管坏死性血管炎结节性多动脉炎,神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛,自身免疫性疾病肢端硬皮综合症,慢性丙肝的筛查、诊断流程,丙肝抗原抗体检测（+）,丙肝病毒定性检测（+）,丙肝病毒定性检测（）,已经自愈,丙肝病毒的基因型检测,基因1型,基因2/3型,派罗欣+RBV联合方案治疗,HCV RNA定量检测,派罗欣+RBV联合方案治疗,中华医学会肝病分会、感染病分会丙肝防治指南,丙肝诊断对治疗的意义,丙肝基因型检测：基因型决定疗程和病毒唑剂量丙肝病毒载量检测：丙肝病毒载量检测：快速病毒学反应（RVR）、早期病毒学反应（EVR）对治疗预后有预测价值,肝 纤 维 化 无 创

12、 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,HCV 的特性,黄病毒科有包膜 单股正链 RNA(9.6 kb)3000 氨基酸组成的多聚蛋白T:2.7 小时每日复制量：10 兆(1012)病毒颗粒RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种 HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。,1.Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.Sci

13、ence.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.J Mol Biol.2001;313:451-464.4.Fang JWS et al.Clin Liver Dis.1997;1:493-514.5.Hepatitis C Council of South Australia Inc.Hepatitis C genotypes.6.Hoofnagle JH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.,Quasispecies of Hepatitis Virus,HCV-Genome,Virus genome:posit

14、ive-sense RNA molecule 9.5kb Translated as a large 3000 residue polypeptide which is then cleaved by both cellular and viral proteases,HCV-Genome and protease cleavage,metalloproteaseserine proteaseRNA helicase,RNA polymerase,C,E1,E2,P7,NS3,NS4A,NS5B,5-UTR,3-UTR,NS2,NS4B,NS5A,IRES,structural protein

15、s,Contains two functionally distinct segments,envelope 1,core,envelope 2,cofactor,non-structural proteins,当代丙型肝炎标准治疗方案（指南）,National Institutes of Health.National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:management of hepatitis C:2002.Hepatology 2002;36:S3 20.,治疗目标,主要目标=治愈无病毒1阻

16、止疾病进展（坏死/纤维化）无症状,次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2,1.Worman HJ.Hepatitis C:current treatment.2.Peters MG et al.Medscape HIV/AIDS eJournal.2002;8(1).3.Nishiguchi S et al.Lancet.1995;346:1051-1055.,治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,2004年中国丙肝防治指南,干扰素是治疗丙肝的有效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和聚乙二醇干扰素聚乙二醇干

17、扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也要进行治疗,中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198,派罗欣+利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案,Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR(%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU+1000/1200 mg 利巴韦林(n=428)

18、派罗欣 180 g+1000/1200 mg 利巴韦林(n=437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,Fried研究,疗程均为48周,派罗欣首先针对不同基因型患者确立了规范化的标准治疗方案,84%,79%,0,20,40,60,SVR(%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200 mg/天,Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346,派罗欣180 g+利巴韦

19、林,29%,41%,42%,52%,n=101 118 250 271,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,Hadziyannis研究,疗效影响因素,HCV基因型2、3型；病毒水平2106拷贝/ml；年龄40岁；女性；感染HCV时间短；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无明显肥胖者；无合并HBV及HIV感染者；治疗方法：以PEG-IFN与利巴韦林联合治疗为最佳,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diag

20、nosis and Treatment Center,生化与组织学应答,生化应答血清 ALT 恢复正常1 组织学应答在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.2.Heathcote EJ et al.N Engl J Med.2000;343:1673-1680.,PEG干扰素治疗丙肝改善肝脏组织学,无论是否取得持续病毒学反应，PEG干扰素治疗均可改善肝脏组织学取得持续病毒学反应的病人PEG干扰素的组织学改善率高于普通干扰素，高达83%P

21、EG干扰素治疗无病毒学反应的病人有47%取得了组织学改善,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,RGT策略的理论模型,Marcellin P,et al.J Hepatol.2007;47(4):580-7.,疗程调整,HCV RNA首次转阴,各种因素综合影响产生个体化差异宿主因素 病毒因素 疾病因素 治疗因素,风琴效应,常规疗程,延长疗程,治疗开始,个体化疗程（RGT）研究设计,Am J Gastroenterol 2009;104:70 75,48周,PEG干扰素治疗基因1型

22、高载量:小结,基因1型丙肝的标准疗程为48周,SVR 40-50%根据HCV RNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程(RGT),使RNA阴性时间持续44周,显著提高第16-24周HCV RNA 才转阴患者的SVR,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,48周疗程,(),第12周HCV RNA,EPIC3 研究建立的再治疗的新规则,佩乐能(1.5g/kg/w)+RBV(800-1400mg)再治疗,(+),停止治疗或小剂量维持,Poynard T et al.Gastroenter

23、ology 2009;136:1618-1628,EPIC3研究新发现,小剂量佩乐能(0.5g/kg/周)单药维持治疗:在总临床事件发生上，与观察对照组无差别但可显著减少肝功失代偿相关临床事件显著减少门脉曲张患者的临床事件结论：小剂量佩乐能维持治疗可能阻止门静脉高压症进展，减少曲张静脉破裂出血事件的发生,Abstract#49 EASL 2009,April 22-26 Denmark Copenhagen,因素,性别,人种,年龄（40 岁与 40 岁）,体表面积,体重,基线病毒载量（2 与 2 x 106 copies/mL）,HCV 基因分型（非 1 型与 1 型）,基线组织学（F0/1/

24、2 与 F3/4）,P 值,OR,0.82,1.41,1.39,0.86,0.99,1.47,4.62,1.72,0.160,0.085,0.010,0.484,0.949,0.004,0.001,0.001,PEG干扰素联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素,Hoffmann-La Roche.Data on file.Updated from Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,对于基因1型中国患者12周HCV RNA转阴是取得SVR最基本的预测因子,1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-

25、9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,劉振驊 台大醫院 Clin Infect Dis,余明隆 高雄醫學大學Hepatology,12周HCV RNA转阴,0,0,非EVR,SVR率(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程,RVR,未获得RVR,39,100,0,20,40,60,80,100,24周治疗组,48周治疗组,98,88.9,76,16,P0.001,P=0.01,SVR率(%),P=0.05,34.5,63.8,1.Liu CH,et al.Cl

26、in Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,RVR,未获得RVR,P=0.002,劉振驊 台大醫院,余明隆 高雄醫學大學,基因1型pEVR患者延长疗程可获得更高的SVR率,pEVR=未获得RVR或cEVR，但HCV RNA下降2 log10Ferenci研究包括少量(10%)基因4型患者,Snchez-Tapias JM,et al.17th APASL 2007;Abstract 0-196.Ferenci P,et al.Gastroenterol 2010;138:503.3.

27、Pearlman B,et al.Hepatology 2007;46:1688.,SVR(%),0,20,40,60,TeraVic-4研究*,Berg研究*,16,44,33,46,29,35,Ferenci研究*,48周,72周,派罗欣 180 g/周+RBV 800 mg/天*或1000/1200 mg/天*,基因2/3型RVR是SVR的预测因子,(215/625)34%,4周时HCV RNA(+),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA(+),80,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,4周时HCV RNA(+)，SVR率有明

28、显的下降,105/215,Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.,(260/625)42%,(150/625)24%,RVR，LVL4周时HCV RNA()，且为低病毒载量(800 000 IU/mL),RVR，HVL4周时HCV RNA()，且为高病毒载量(800 000 IU/mL),94,88,141/150,229/260,派罗欣(聚乙二醇化-2a 干扰素40KD)联合RBV：HCV 基因型 2/3 型患者治疗 12 周时的预测,*HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法,早期病毒学应答*,97%(n=136),77%(

29、n=105),3%(n=4),25%(n=1),HCV 基因型2/3 型(n=140),Ferenci P.AASLD Annual Meeting.2001.,SVR,全部,阴性预测值=75%,是,否,基因2/3型患者维持24周疗程是最终获得SVR的关键,0,SVR率(%),82,91,20,40,60,80,100,p=0.0006,16周 n=458,24周 n=405,所有纳入研究的基因2/3型患者均获得RVR并完成整个疗程,Shiffman ML,et al.NEJM 2007;357:124Rodriguez-Torres M,et al.20th APASL 2010;Abstr

30、act FP-102,复发率(%),15,6,0,5,10,15,20,p0.0001,未获得RVR的基因2/3型患者延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率,65,76*,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR=治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mL,Willems B,et al.J Hepatol.2007;46(Suppl 1):S6,0,20,40,60,80,100,患者(%),n=,34,37,29,27,第4周达到RVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异,12%(显著差异)95%可信

31、区间(3.9,21.2)*,N Engl J Med 2009;361:580-93,第12周达到cEVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异 cEVR:第12周 HCV RNA阴性,相差 7%(显著差异)95%可信区间(1.2,12.3)*,N Engl J Med 2009;361:580-93,坚持888原则的重要性,*80%PEG-IFN/80%Ribavirin/80%Duration.*McHutchison JG et al.Gastroenterology.2002;123:10611069.,46%(1426/3070)的病人坚持888原则,即接受

32、了80%以上PEG IFN，80%以上RBV及80%以上疗程,N Engl J Med 2009;361:580-93,难治性慢性丙型肝炎的定义,难治性丙型肝炎的定义为：符合2004年慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C,CHC）防治指南制定的CHC诊断标准，并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者。,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,难治性慢性丙型肝炎,HCV 基因型 1 型感染明显肝纤维化、代偿期肝硬化年龄、性别、BMI

33、等脾功能亢进、干扰素骨髓抑制等合并其他疾病：2型糖尿病、甲状腺疾病等,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,干扰素治疗中的问题及处理,发热、类感冒症状白细胞下降血小板下降肝纤维化及代偿期肝硬化合并2型糖尿病合并甲状腺疾病失眠、精神症状自身免疫问题,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,正在研究的蛋白酶抑制剂,目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入期临床阶段。与每天用药3次

34、的boceprevir和telaprevir相比，其疗效、安全性、可耐受性及抗耐药性方面都有了提高，而且每天只需用药1次，有利于提高患者的依从性。,Ideo G,Bellobuono A.Curr Pharm Des.2002;8:959-966.,其他新型小分子抑制剂,核苷和非核苷聚合酶抑制剂NS5A抑制剂亲环素拮抗剂,1.Glue P.HepNet.2.Dymock BW et al.Antivir Chem Chemother.2000;11:79-96.3.Cornberg M et al.Forum.2001;11:154-162.4.Locarnini SA,Bartholomeu

35、sz A.J Gastroenterol Hepatol.2002;17:442-447.,RGT策略指导小分子治疗方案,PEG-IFN+RBV,PEG-IFN/RBV,PEG-IFN/RBV+小分子,4周,RVR,非RVR,完成24周48周疗程,Kwo et al,AASLD 2009,oral(62),干扰素敏感患者可能无需小分子化合物治疗 防止额外的不良事件，节省支出，降低耐药风险,RVR和EVR是小分子RGT策略的关键指标,RVR决定了是否采用三联用药 RVR和EVR表明是否能及早、充分抑制病毒，减少耐药出现 小分子治疗可能缩短疗程，RVR和EVR的差异可导致最终SVR的差异,Fere

36、nci P,et al.EASL 2010.Abstract 256.McHutchison JG,et al.N Engl J Med.2009 Aug 6;361(6):580-93.,派罗欣+RBV,Peg-IFN-2b(12KD)+RBV,患者比例%,IDEAL研究,PROPHESYS研究,随机对照研究,临床实际治疗,0,20,40,60,RVR,cEVR,RVR,cEVR,p=0.01,p=0.31,12,45,8,36,23,33,16,21,P0.01,P=0.73,P=0.01,P0.01,RGT策略总结,中国基因1型患者维持48周疗程是获得SVR的关键pEVR患者延长疗程至7

37、2周，不仅有效提高SVR率，且能降低总体治疗费用支出随着RGT相关研究深入，患者基线预测因素将更全面，疗程中病毒学检测将更准确RGT策略将应用于更广泛的患者人群，而小分子药物能进一步优化RGT个体化治疗的临床效果,高加索人 非洲裔美国人 西班牙人 总和,SVR%,IL-28 C等位基因与SVR有关,中位HCV RNA改变值（Log10 IU/ml）,IL-28B基因型对病毒动力学的影响（高加索人）,Logistic 回归，向后选择相关变量：rs12979860（2），种族（4），年龄（40），性别，BMI（30）,病毒载量（600 000），ALT（ULN），空腹血糖（5.6），肝脏皮脂腺病（

38、0%），纤维化（METAVIR F34），RBV（13mg/kg/d）,IL-28B和应答预测：它比得上其他基线指标么？,SNPrs2979860 C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系,我国慢性丙肝的研究工作,十五：北京医科大学附属人民医院魏来教授十一五：临床研究：北京医科大学附属人民医院魏来教授 流行病学研究：北京医科大学附属北大医院徐小元教授 难治性丙肝的研究：北京医科大学附属佑安医院陈新月教授 基础研究：病理研究：解放军第302医院赵景民教授 发病机制研究：解放军军事医学科学院十二五：,谢 谢！,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,