药物的杂质检验.ppt

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1、第三章 药物的杂质检查,第一节 药物的杂质及其来源,一、药物的纯度,指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。,杂质（impurity）是指：1.有毒副作用的物质 2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质,二、药物中杂质的来源,1.生产过程中引入,（1）原料、反应中间体及副产物,（2）试剂、溶剂、催化剂类,（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质,2.贮藏过程中产生,水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等,易发生水解反应的结构：,酯、

2、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,易发生氧化反应的结构：,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,例在药物生产过程中引入杂质的途径为 A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质 E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,三、杂质的分类,药物中的杂质按来源分为,1.一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。,2.特殊杂质：指某一个或某一类药物在生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林

3、中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。,第二节 药物的杂质检查法,一、杂质限量,指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示,杂质量 杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,二、药物的杂质检查法,1.对照法 限量检查法 特点：不需知道杂质的准确含量,2.灵敏度法,系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下

4、，不得有正反应出现。特点：不需对照品,3.比较法,含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、pH值等。特点：准确测定杂质的量，不需对照品。,三、杂质限量的计算,示例1：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A.0.20g B.2.0g C0.020g D.1.0g E.0.10g,已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%,第三节 一般杂质检查,一、一般杂质检查规则,药品检验操作标准规定：1.遵循平行操作原则,（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查

5、时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作,2.正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%，1g不超过1%,3.正确的比色、比浊方法,4.检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份,二、氯化物检查法,（一）原理 对照法,（二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml,纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对

6、照溶液。,于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得,（三）测定条件,1.氯化物浓度以50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。,2.反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。,（1）加速AgCl浑浊的形成；,（2）产生较好的乳浊；,（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。,3.试剂：硝酸银,5.避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。,4.供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不

7、是白色沉淀,6.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,7.平行操作原则,（四）干扰及排除,1.若供试品有色，需经处理后方可检查。,（1）内消色法：倍量法，为取供试品两等份，其中一份经处理，消除其中待测离子后加入一定标准量的待测离子作为对照管，另一份作为供试品管，在相同条件下依法操作，检查待测离子是否超过限量。,（2）外消色法：外消色法为加入一定的有色物，如稀焦糖等，或经处理降低色度，不干扰测定，如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。,2.当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去（1）碘中氯化物和溴化物的检查（2）碘化物中氯化物的检查（3）溴化物中氯化物的检查

8、,3.不溶于水的有机药物,（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。,（2）加热使供试品溶解，放冷，过滤，取滤液进行检查。,（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。,三、硫酸盐检查法,（一）原理 对照法,（二）测定条件,1.标准K2SO4溶液:每1ml 相当于0.1mg的SO42，50ml溶液中含0.10.5mg的SO42所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液1.05.0ml。,2.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。,3.试剂：氯化钡,5.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白

9、色浑浊而不是白色沉淀,若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。,（三）干扰及排除,四、铁盐检查法,1.原理 对照法,（一）硫氰酸盐法 ChP（2005）、USP（24）,2.检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成,35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液)，置50ml纳氏比色管中，,加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰

10、酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得,3.测定条件,（1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml,（2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。,（3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行,（4）检查Fe2+和Fe3+,（5）铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪

11、色。加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+,（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。,4.干扰及排除,（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。,（2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。,（3）干扰离子的影响,五、重金属检查法 以铅为代表,中国药典（2005年版）共收载四法。,（一）第一法 硫代乙酰胺法,1.原理 对照法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。,2.测定条件,（1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶

12、液中含1020g的Pb2+。,（2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。,（3）显色剂：从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂,（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。,A.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。,B.内消色法,C.微孔滤膜过滤法,3.干扰及排除,（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰,（3）若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查。

13、,（二）第二法 炽灼残渣法,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。,500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。,1.原理 对照法,2.操作方法,（三）第三法 硫化钠法,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。,1.原理 对照法,2.测定条件,（1）NaOH碱性条件下,（2）显色剂：硫化钠,（四）第四法 微孔滤膜法,适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。依一法检查，微孔滤膜过滤后比较色斑。,USP（23）检查重金属时，使用硫化氢试液显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管（含25ml供试品溶液和2ml标准铅溶液），三管同法检查

14、。我国药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。,六、砷盐检查法,（一）古蔡法,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较,1.原理 对照法,2.操作方法,（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备,（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作,3.测定条件,（1）标准砷溶液临用新配，1g/ml。,（2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。,（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：,A.还原As5+为As3+，加快反应速度；,B.碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢

15、的反应不断进行；,C.氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；,D.可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在也不干扰测定。,（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。,（5）锌粒应无砷,（6）砷斑不稳定，应立即观察,4.干扰及排除,（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。,（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。,（3）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。常

16、用的有机破坏方法：,（4）本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。,碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查,（二）Ag-DDC法 检查、含量测定 ChP(2005)、USP（24）,对照法,砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。,用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，ChP（2005）用三乙胺。,本法适用于含Sb量小于500g的供试品。,检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。1.原理 样品炭化后+H2SO4湿润70

17、0800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）限量一般为0.1%0.2%,七、炽灼残渣检查法,2.操作方法,3.注意事项,（1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。,（3）若残渣需留作重金属检查，则500600炽灼至恒重。,（2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。,（4）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化,八、溶液颜色检查法,控制药物中有色杂质限量的方法。,ChP(2000)采用三种方法检查。,第一法 目视比色法 即与标准比色液比较的方法，全波长范围定性观察,观察方法,标准比色液的配制,第二法 分光光度法 单一波长定量,第三法 色差计法 全波长范围定量,本法是通过

18、色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。,测色仪器一般为光电积分型色差计,九、易炭化物检查法,检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。,方法：H2SO4炭化后与对照液比较。,对照液：（1）“溶液颜色检查”项下的标准比色液；（2）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；,比色：同置白色背景前，平视观察比较。,（3）高锰酸钾液,十、澄清度检查法,检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。,1.检查方法 对照法,2.浊度标准液的配制,中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。,反应原理：乌洛托品

19、在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。,1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液 浊度标准液（5个级号）,3.判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。,4.溶剂：水、酸、碱、有机溶剂有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”,十一、干燥失重测定法,干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法：,（一）常压恒温干燥法,适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105。,干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1

20、h后进行。,炽灼残渣：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼.5h后进行。,（二）干燥剂干燥法,适用于受热易分解或挥发的供试品。,干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5。,（三）减压干燥法,适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。,除另有规定外，压力应在2.67kPa（20mmHg）以下。,（四）热分析法 热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变,化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定、鉴别和纯度检查的方法。,亦可用于药物的稳定性研究及制剂辅料的优选,1.热重法（TGA）

21、,热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。,记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标为温度(T)或时间(t)。,m,本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。,特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快,2.差热分析法（DTA）,差热分析法是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之间的温度差（T）与温度(或时间)之间的关系的一种技术。,差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(T)，T与热容量差(CRCs)成正比，横坐标为温度。,T,本法可鉴别药物或其多晶形，可检查药物的纯度,3.差示

22、扫描量热法（DSC）,差示扫描量热法是在程序控制温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度(或时间)关系的一种技术。,本法可鉴别药物或其多晶形、纯度检查以及熔点和水分等的测定。,十二、有机溶剂残留量测定法,1.有机溶剂残留量测定法 是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。,2.检查方法 中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂,色谱条件：固定相：直径为0.250.18mm的二乙烯苯乙基乙烯苯型高分子多孔小球,载气：氮气检测器：氢火焰离子化检测器检测柱温：80170,色谱系统适用性试验：中国药典规定，在残留溶剂测定前应作色谱系统适用

23、性试验。,（1）用待测物的色谱峰计算的理论板数应大于1000；,（2）用内标法测定时，内标物与待测物色谱峰的分离度应大于1.5；,（3）用内标法测定时，取标准溶液（含限量待测溶液与内标液）进样5次，待测物与内标物峰面积之比值的相对标准偏差应不大于5；若用外标法测定，待测物峰面积的相对标准偏差应不大于10,3.测定法 残留溶剂的测定有直接进样法（第一法）和顶空进样法（第二法）两种。,第一法 溶液直接进样法,第二法 顶空进样法,从方法的精密度考虑，二氧六环、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可用第一法或第二法，环氧乙烷直接用第二法。,第三节 特殊杂质检查方法,不同的药物，由于其合成工艺，原料

24、和结构性能等不同，在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质，即特殊杂质。药物中特殊杂质的检查，主要是根据药物和杂质在物理和化学性质上的差异来进行的，方法的专属性十分关键。,（一）利用药物和杂质在物理性质上的差异，检查药物中的特殊杂质 1、如利用药物和杂质在臭味及挥发性上的差异、颜色的差异（杂质有色，检查溶液颜色），溶解行为的差异（主药可溶于水、有机溶剂或酸、碱，杂质不溶，检查溶液澄清度）、旋光性质的差异（限定药物溶液的比旋度范围，从而限定杂质的含量）、对光吸收性质的差异（如杂质有UV最大吸收波长而药物无），则限定药液在该波长处的A值来控制杂质；杂质与药物UV谱重叠时，控制供试液的UV吸收度比值来控

25、制杂质的量。杂质与药物的红外吸收光谱中某些特征峰的频率、峰形和强度出现显著差异，可用以检查药物中低效或无效晶型杂质。此外尚有原子吸收分光光度法用于杂质（金属元素）限量检查；荧光分析法用于杂质限量检查等。,2、利用吸附或分配性质的差异检查药物中的特殊杂质 药物中的一些杂质，如反应的中间体、副产物、分解产物等，和药物的结构相近，与某些试剂的反应也相同或相似，必须分离后再检查。由于色谱法可以利用药物与杂质的吸附或分配性质的差异，将它们分离、检测，因而广泛应用于药物的杂质检查中。色谱法检查特殊杂质的方法有：TLC、纸色谱法和HPLC。,（1）TLC法 TLC简便、快速、灵敏度也较高，又不需要特殊设备，

26、在杂质检查中应用很多。常用的方法有：杂质对照品法：适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况。供试液和杂质对照品溶液分别点样于同一硅胶G薄层板上，用展开剂展开后，显色，供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色（或荧光强度）与对照品溶液的主斑点颜色（或荧光强度）比较，不得更深。杂质限量计算：假设供试液浓度为0.10gml-1，对照品（杂质）溶液浓度为0.50 mgml-1，点样量均为5l：L=（0.505/0.11035）1000.5,供试品自身的对照法 适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况。要求供试品与所检杂质对显色剂所显的颜色应相同，显色灵敏度也应相同或相近。方法：取供试品制成供试

27、品溶液（浓度假设为20mgml-1）。取供试品溶液加溶剂稀释制成对照品溶液（浓度假设为0.4 mgml-1）。各取10l，分别点样于同一硅胶G薄层板上，展开剂展开，晾干，显色剂显色。供试品溶液如显杂质斑点，不得多于1个（或数个，视具体药品而定），其颜色与对照品溶液所显的主斑点比较，不得更深。杂质限量计算L=0.410/20102,对照药物法（2）HPLC法 HPLC法不仅分离效能高，而且可以准确地测定各组分的峰面积，在杂质检查中应用日益增多。采用HPLC法检查杂质时，应对仪器进行系统适用性试验（柱理论板数、分离度、拖尾因子等），以保证仪器达到要求。HPLC法检查杂质的方法有五种类型，仅举两种类

28、型，其余请自阅。,峰面积归一化法：通常用于粗略考察供试品中的杂质。方法：取供试品溶液适量，进样，经HPLC分离，测定后，计算出各杂质峰面积及其总和占总峰面积（含药物的峰面积，不含溶剂峰面积（做空白试验确定）的百分率，不得超过限量。注意事项 峰面积归一化法检查杂质虽简便、易行、但当杂质与药物的吸收程度不一致时，测定误差大。应用示例：利巴韦林中有关物质的检查,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水或0.03mol/L硫酸铵溶液为流动相，检测波长为207nm。取供试品，加水分别制成每1ml中含0.4mg的供试品溶液与每1ml中含5g的对照溶液，取对照溶液10 l注入液相色谱仪进行预试，调整检测灵敏度，

29、使主成分色谱峰高度达满量程的20-25；再取供试品溶液10 l注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的两倍，计算各杂质峰面积之和，不得大于总峰面积的1.0。,不加校正因子的主成分自身对照法：用于没有杂质对照品时杂质的限量检查。方法：首先制备供试品溶液（假定浓度为0.1 mgml-1）。取此液稀释成与杂质限度相当的浓度（若杂质限量为1，则该浓度应为1gml-1）,作为对照溶液。取对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的1030，取上述两种溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，计算各杂质峰面积之和

30、，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。杂质限量：1应用示例：甲硝唑中2-甲基-5-硝基咪唑的检查,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水（15：85）为流动相，检测波长为300nm。取供试品，加甲醇分别制成每1ml中含0.1mg的供试品溶液与每1ml中含0.01mg的对照溶液。取对照溶液20l 注入液相色谱仪进行预试，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高度达满量程的10-30；再取上述两种溶液各20 l 分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，计算各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主成分峰面积的1（杂质限量：0.1）。,（二）利用药物和杂质在化学性质上的差异检查药物中的杂质 如利用药物与杂质之间的酸碱性的差异、氧化还原性的差异进行检查；利用杂质与一定试剂反应产生沉淀、颜色、气体等进行检查。,第四节 药物的安全性检查,一 热原检查法二 毒性试验 三 刺激性试验 四 过敏试验五 降压物质检查法,作业：二（2，4，5）三（1，2）,