新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00002.ppt

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1、新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析,李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所,药品注册管理办法,国家食品药品监督管理局28号令2007年6月18日局务会审议通过2007年10月1日起执行,过渡期品种集中审评工作方案,-国食药监办2008128号,2008年03月28日 发布,化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,-国食药监注2008271号,2008年06月03日 发布,一.对法规相关条款的解读,（一）关于仿制药的注册申请,1.新法规对仿制药提出的新要求,1）规范对仿制药品的选择原则2）增加批准前生产现场的检查3）强调了

2、对比研究4）强化了工艺验证,第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。,已有国家标准的药品申请仿制药申请对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；范围：中药-9、化学药品-6、生物制品15；目的：规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。,1）规范对仿制药品的选择原则,第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。,基本原则：等同性（药学等效、生物学等效）可替代性 择优性,

3、化学药品仿制药研究技术指导原则:被仿制药品选择的原则-首选已进口原研发厂产品;其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。,原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。进口时对人种差异进行了研究。,2）增加批准前生产现场的检查,第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。,强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性 强化生产现场检查，

4、其结果作为审评审批的重要依据,第八十一条 国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者药物临床试验批件；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。,同时强调：-可规模化的生产工艺-严格的质控措施 二者均是仿制药注册的关键。,3）强调了对比研究,附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，

5、必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。,判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面;方法不仅限于原标准;应经验证。,4）强化了工艺验证,附件2要求：资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。,工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。,资料

6、项目8 制剂处方及工艺研究资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。,工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。,2、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求,按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性 及质量控制的全面性。仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。,总的目标：,引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性（具有同样的活性成份,给药途径，剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制

7、药的规则接轨;引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价”而不是“低质低价”的仿制药品;提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象。,（二）关于改剂型的注册申请,第十二条对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,明确了此类注册的管理和归宿：技术要求提高，相关归宿有变化。,第六十五条 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,“改特殊剂型”无论是对企业的技术能力、判断力和投资魄力来说，还是对SFDA的审批水平、引

8、导能力而言，都是一个新的挑战。,第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,设置了申请资质的限制和技术评价要求。,第六十六条 监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。,设置了限制性的条件，同时保护了先进。,第一百五十条 技术审评工作时间按照下列规定执行：（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：160日；,提示目前的政策导向。,相关附件要求：,化

9、学药品注册分类5 申请注册分类15的品种，按照申报资料项目表的要求报送资料项目130（资料项目6除外）；临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料16、资料项目12和14、临床试验资料2832以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。,化学药品注册分类5属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行：（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床

10、试验，临床试验的病例数至少为100对；（4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。,总的目标：1、有效调控，鼓励创新；2、提高服务于临床的要求：可替代性；明显的临床优势。,二.对技术评价要求的初步认识,(一)仿制药技术评价要求,简介:美FDA对于仿制药的审批要求,FDA:仿制药定义,仿制药的申请:“Abbreviated New Drug Application(ANDA)”简化的新药申请 与原创药是一致的，

11、无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是等同的。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。对其安全及有效性的要求却更为的严格。就如同FDA在对仿制药的宣传材料中所说，“We make it tough to become a generic drug in America so its easy for you to feel confident”我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。,1.体现在参比制剂的选择上,参比制剂的选择原则为(1)“参比制剂”安全、有效性应合格。一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上

12、市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。FDA 在药品制剂参比目录中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。,2.体现在对于cGMP的要求上,新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、

13、贮藏过程的控制和审查。在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 之多。,对仿制药的注册，审评即快又严格。如84-93年FDA受理7289件仿制药品，审评后有约50%的品种获的批准。0105年FDA共批准仿制药品1541个。目前FDA每年批准约250件仿制药品申请，约40-60%的申请因不符合要求而被退审。,历年申报数量：2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006365 320 392 479 635 777 989,新剂型:在FDA批准的1541个仿制药中,有143个属于控释剂、缓释剂、口服混悬片及透皮释药等较先进的剂型,占总数

14、的9.28%。,FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度-问答式的审评体系（QbR）包含了重要的科学和法规审核问题,其目的:1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)建立质量方面的法规规范 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平,问答式审评体系实施的目的,帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。,原料药CMC信息,基本信息：如命名、结构、理化

15、性质；生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；原料药和杂质结构确认；原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；原料药的标准品信息；包装；原料药的稳定性。,基本信息,QbR包括以下两个问题：-原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？-原料药的下列理化性能是什么？包括外观、pKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数,仿制药品应与原研药有一样的原料药成分，例如同种化合物的同种盐或酯。但允许有与原研药有不同的晶型。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。另外,药物在不同pH值下的溶解度也非常重要，因为

16、它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物产品安全疗效直接相关的性质。,生产信息,QbR包括以下两个问题：-谁生产原料药？-在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？,审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺 仿制药申请商应提供:-原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制;-其中有关药物关键质量特性的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简;-每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供;-还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂;,审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。

17、制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。,近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息-例如:药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。,原料药和杂质的结构确认,QbR包括以下两个问题：-如何分析鉴定原料药结构和性质？-如何分析鉴定杂质结构和性质？,关于原料药的结构确证-可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、

18、质谱，紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。关注:多晶型证据-X-射线,差热扫描和文献等,关于潜在杂质的结构确证-总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质,原料药的质量控制,QbR包括以下几个问题：-原料药的质量标准是什么？-质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药物属性测试吗？-质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，是否经过验证？可被接受标准限度的接受理由是什么？,原料药合成厂家应提供:-原料药质量标准(包括:测试项目，分析方法和标准限度）-分析方法研究及验证的资料-检测报告,一般来说，原料药成分的鉴定至少需要一种专属性测试

19、（红外光谱）或两种非专属性测试（紫外光谱,高效液相色谱）以确定其相同性干燥失重，炽灼残渣，重金属等测试需达到美国药典要求原料药的含量应控制在98.0%102.0%之间,原料药中有机杂质的标准限度一般基于：-美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；-ICH Q3A(R)；-DMF 中的原料药杂质标准限度；-参比药的原料药杂质标准限度；-杂质是否会造成遗传毒性。对遗传毒性杂质，应采取比ICHQ3A(R)更为严格的标准；对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于QT；其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质标准限度；有关杂质的毒理学数据。,原料药中的残留溶剂审评原则-ICHQ3C杂质：残留溶

20、剂指南-美国药典USP章节-合成厂家的生产情况 如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法，要求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操作时的精确性，方法稳定性等的验证。如采用美国药典方法无需验证，但需核查。,参比标准信息,QbR包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么认证的？如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性质被充分分析并确证。,原料药的包装,QbR包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包装和储存？审评员会着重评估材料选择的理由（如与

21、原料药的兼容性，或可用于避光避湿等),以及材料是否符合药典及其它法规标准。,原料药的稳定性,QbR包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期的选择？原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该考虑在制剂中入抗氧化剂等。原料药的稳定性实验包括:影响因素试验，加速试验，长期试验三类。,在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机制和降解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条件的选择提供了依据。根据加速试验、长期试

22、验的数据，仿制药生产商确定原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期等。另外在DMF中，厂家应该承诺长期监测原料药的质量。,新版药品注册管理办法,基本特点-被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全、有效性信息；通过“药学等效”、“生物学等效”的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现“替代”;通过工艺验证可保证相应规模生产工艺的耐用性和重现性，使产品质量保持一致性;,强调:药学等效性 仿制过程其实是保证所研究产品与上市产品质量等同的过程-.原料药 理化性质的一致性：粒度、晶型、结晶水等 杂质种类和限度一致性.制剂 处方工艺、杂质种类和限度的一致性 注意非常规制剂的质量等同性 目的:研究并生产

23、出具有相同临床价值的替代药品,提升药品技术审评要求,以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险 加快构建药物研究技术指导原则体系步伐 按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。先翻译后转化，有计划分步骤推进近百个 严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价 加强安全性评价,加强研发过程监督 充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。在仿制药中开展通用技术文件（CTD）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用。,理顺仿制药研发思

24、路,重点问题之一.密切结合临床要求把握选题、立项的合理性-仿制基础的可靠性,误导:已在国外上市已在国内上市-成为产品的立题依据 成了“基本安全、有效”的代名词,专注之一:已批准上市药品的国家(地区)以及上市的年代-由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异;-早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足,特别是在未实施GLP、GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;,例1.富马酸XXXX注射液 咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能 1991年在韩国上市 仅有1篇文献报道,例2.注

25、射用头孢XX 一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。德国某公司于1979年研发成功 后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市,专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询:-原创公司-药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论,注意:-个案报道-小样本量的临床观察-专家

26、报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料,专注之三:适应症问题-全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书;-明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物;-进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某个需求,明确研发的价值;,实例1.注射用盐酸米诺环素 上市于上世纪70年代初;不良反应发生率高(11.783.3%);作为治疗某些感染的“孤儿药”:仅在口服剂量无法达到或不能耐受时肠外使用,避免快速给药 目前,在已有较多安全、高效抗感染药物供选择,部分国家该

27、品种已撤市的情况下,再仿制的必要性?,实例2.氟氯西林钠阿莫西林(1:1)胶囊 原研:意大利ESSETI公司 进口注册证号为X930045 有粉针剂（0.5g和1.0g）和胶囊（250mg和500mg）二种剂型 收载于英国药典,氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。,因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁

28、-革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑制剂高。自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流处方。,CDE审评的结论:,1、对于仿制国内外已上市该类品种的注册申请-药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验

29、方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为产-内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。,2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办

30、法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。,专注之四:被仿产品的研发动态 随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展;重点观察:-无明显疗效-较大的毒性-撤市,实例1:硫辛酸注射液 德国STADA Pharm GmbH进口 说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇 苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv im耐受性-系60年代处方,80年代修改处方 乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，删除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇）新处方制剂极大提高了局部耐受性 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气 国内仿制产品采用60年代已被淘汰的处方,实例2:羟乙基淀粉系列产品 羟乙

31、基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一代-羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 第二代-羟乙基淀粉200/0.5 第三代-羟乙基淀粉130/0.4,表.三代产品主要参数,羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 存在的问题:,1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。CDE审评的结论:在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉

32、40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。,重点问题之二 参比制剂的选择应规范 鉴于我国尚未建立类似美国的橙皮书制度，仿制药对比研究用参比制剂(即:对照品)的选择就成了关键问题。,CDE:仿制药药学对比研究用对照品的选择原则：,（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的

33、前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。,注册分类三的药品 应设法获得国外已上市的原研产品，首先对其进行全面的分析测试，了解与掌握该目标药品的质量概况（Quality Target Product Profile，QTPP）与关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），然后有针对性地设计与研发出相应的仿制品，并与原研产品进行全面的质量对比研究，证明自行研发的三类新药的质量与国外的上市产品

34、是一致的。如果无法获得国外已上市的原研产品，则只能按照创新药的研究思路与技术要求进行研究。,注册分类四的药品 研发时除了要按规定与已上市药品进行相应的药理学对比研究外，药学方面还应与国内已上市的原研产品进行全面的对比研究，既要证明改盐后的产品在某些关键性质（如稳定性等）上具有明显的优势，还要证明其他的质量与原盐类药物是完全一致的,注册分类五的药品 在药学研究中应注意与原剂型药品进行必要的质量对比研究，以证明采用新技术后，改剂型药品确实能达到法规所要求的提高了药品的质量与安全性，例如，提高了药品的纯度。此时，对照品的选择同样应遵循上述仿制药的原则要求。,重点问题之三.强化“过程控制”与“质量源于

35、设计”理念的引入,注意:在药品设计与研制中突出全程控制,质量源于设计:通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标-药品及工艺过程控制:科学可行的制备工艺(GMP、SOP);有效的中间体的质量控制方法检验控制:药品质量标准(检验验证,终端控制),对于原料药生产工艺 特别关注-,化学药品技术标准规定-,由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括：对起始原料、试剂和溶剂的质量控制；对制备中间体的质量控制；对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；,关注

36、之一.对特殊起始原料的控制,实例1.羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂)原料药:制备工艺-以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得,起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。建议关注:-农药残留情况-重金属情况-支化度情况（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。,实例2：多组分生化药-依诺肝素钠,依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。制备工艺-猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素苄酯碱解聚

37、 酸中和醇沉淀精制脱色脱水干燥成品,-应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从动物源头开始:-控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等-研究合宜的提取纯化方法，注意动物源性病毒的灭活工艺及验证。,-制订原材料的质量标准 注意:杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和中国药典2010年版二部肝素钠的质量要求外，还应按照国家局国食药监办2008142号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫

38、酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。,实例3.采用外购的专用中间体,专用中间体-外购的化工产品 a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。,美国FDA要求,要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。,对原料药合成路线

39、长短的相关要求,FDA认为-在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应；并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。,应当注意-一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。,欧盟要求-至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。,化学药品技术标准规定-,对于未按

40、照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：-采用市售原料药粗品精制制备原料药-采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的,特别注意:对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种-应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。,专注之二:对关键中间体的质量控制,提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量 包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂

41、质谱的分析,实例.恩替卡韦,恩替卡韦(entecavir,商品名:博路定)是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。该药于2005年3月29日在美国上市。2005年11月30日获准进口中国。,终产品中存在3个手性中心-需要结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度，对引入手性中心后的关键中间体1S-（1,2,3,4)-l-2-氨基-6-（苯基甲氧基）-9H-嘌呤-6-基-4-（二甲基苯基甲硅烷基）-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇 中的立体异构体杂质进行检测，监测并控制外消旋化的可能性。,1S-（1,2,3,4)-l-2-氨基-6-（苯基甲氧基）-9H-嘌呤-6-基-4-（二甲基苯基甲

42、硅烷基）-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇,根据其合成路线分析了可能的异构体采用反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了分析，提供了起始原料可能存在的4个异构体的合成路线重点用对照品法对关键中间体中1个对映异构体(0.8%)、3个非对映异构体(0.8%、0.5%及0.5%)进行了研究。对3个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主峰分离度良好，用LC-MS对3个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品非对映异构体含量均为0.02%,专注之三:对关键工艺条件和工艺参数的控制与验证,通常以“质量风险分析”的方式对工艺进行优化与验证-关键工艺参数的评估以及可接受的操作范围;-辅料原料药包装材料质量

43、标准的评估及其对产品质量的潜在影响;-每个工艺步骤的评估,可能影响产品质量的工艺步骤的确定以及可接受操作范围的制定;,原料药生产中的关键工艺过程包括：,（1）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等；（2）引起化学反应的步骤；（3）改变温度或pH的步骤；（4）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；（5）引入或除去一些关键杂质的步骤等。,关键的工艺参数,参数 温度 时间 氧压 二氧化碳压 所用介质或溶剂 所用催化剂的类型,纯度和量 搅拌器的类型和速度 试剂比例 试剂纯度 试剂的加入顺序和速度,结果 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 粒

44、度分布 颗粒形状 催化剂的效能 产率,纯度和晶型,涉及用微生物发酵技术制备药物的技术审评要点:源头控制（菌种来源、鉴定、保藏）发酵工艺的过程控制（培养基的配方和主要原材料，并尽可能提供代谢曲线和产物变化曲线）分离纯化工艺的过程控制,涉及动植物提取的化学原料药审评要点:动植物原材料的来源及质量控制 提取工艺研究及过程控制,实例1.,羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂研究需关注的问题 原料药1、制备工艺 以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。,关键工艺步骤和工艺参数,1）水解过程的控制：关键工艺参数包括:浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关

45、键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。,2）羟乙基化过程的控制：可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺进行系统的研究。由于羟乙基淀粉200/0.5是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。,实例 2多组分生化药-依诺肝素钠药学研究的基本要求,工艺关键点

46、:-肝素季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等;,注意:作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位,并以最优的方式固化生产过程,对于制剂处方工艺 特别关注-,化学药品技术标准规定-以下情况不予批准：,1处方设计明显不合理，或研究工作

47、存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；2处方中所用辅料存在安全性隐患的；3工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；4注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品注射剂基本技术标准规定的；5制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。,关注之一:药用辅料选用基本原则,（1）必需是前提（2）所用辅料的种类及用量应尽可能少（3）尽可能采用常用辅料（4）特别注意:注射剂-应采

48、用符合注射规格的辅料,辅料选用依据,调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）,特别注意:静脉注射剂-处方中加入抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等 眼用制剂-处方中加入防腐剂等 可能影响产品安全性和有效性的辅料应视具体情况进行定量检查,并列入稳定性考察项。,实例1:注射用盐酸溴己新,本品所用辅料吐温80非已批准上市的注射级辅料，且未对其进行精制并制订供注射用内控标准，提供的资料也不能证明辅料质量得到有效控制。建议不予批

49、准。,增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用静脉注射iv：a、急性超敏反应可能水解释出油酸组胺释放急性超敏反应（犬发生率5%40%）低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战,吐温80,不同动物对吐温的敏感性差异很大 Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至0.02%吐温80,以4 ml/kg 体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）豚鼠敏感性次之，2%吐温80 给豚鼠1 ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5%吐温80 豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、

50、嗜睡等非常明显的症状；小鼠静脉注射剂量吐温80 最高达1%:10 ml/kg 未见明显过敏反应症状;恒河猴静脉按1 ml/kg 体积给予5%的吐温80 也未见明显异常临床反应症状;,b、外周神经毒性 可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化外周神经毒性 c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）d、抑制P糖蛋白活性影响药物转运e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注！,各国药典对吐温80的质量控制(部分项目),要求:,注射用吐温80的质量标准,在CP2005的基础上,建议参照BP2004和EP4增加以下项目:1)增加二氧六环、环氧乙烷、2-氯