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1、糖尿病及其治疗药物diabetes mellitus and medications,历史,公元前2世纪“黄帝内经”已有“消渴”的认识1665年，小便多的病，希腊人又叫Diabetes（弯弯的泉水）1675年，英国William发现尿甜，加Mellitus（甜蜜）1889年，德国Mollium观察胰消化功能时，切除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇，该病与胰腺有关。1921年，加拿大Banting于多伦多在胰腺提取了一种激素，导致该病的明确。,lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic:20032025(millions),25.039.759%,10.41
2、9.788%,38.244.216%,1.11.7 59%,13.626.998%,World2003=189 million2025=324 million增加 72,81.8156.1 91%,北美,中美南美,非洲,欧洲,亚州,18.235.997%,中东,大洋洲,糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。,定义,糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。,空腹：3.55.
3、5mmol/L餐后：4.57.8mmol/L,血糖：化验单正常指标,病因,遗传环境因素自身免疫,胰岛素分泌缺陷,胰岛素作用缺陷,糖尿病病因学分类,1型糖尿病(胰岛素依赖型 IDDM)5%自主免疫反应损害B细胞，致使胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。2型糖尿病（非胰岛素依赖型 NIDDM)90%多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致。其他特殊类型糖尿病（继发性）2-3%妊娠期糖尿病（妊娠中发生）2%,其他特殊类型的糖尿病,按病因和发病机制分为8种亚型所有继发性糖尿病已经明确病因的类型MODY不同染色体基因位点出现异常特点：发病年龄25Y；有3代或以上家族发病史，且
4、符合常染色体显性遗传规律；无酮症倾向、5年内不需胰岛素治疗,2 型糖尿病自然病程,胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min
5、),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,0,各种状态下胰岛素的分泌情况,正常,T1DM,T2DM,胰岛素分泌量,时间,临床表现,代谢紊乱症候群：三多一少（多饮，多尿，多食，消瘦）并发症和（或）伴发症反应性低血糖围手术期或健康体检时发现高血糖,糖尿病慢性并发症,脑血管病,白内障、眼底改变,口腔念珠菌病,结核,冠心病,皮肤黄色瘤,肝脏脂肪沉积,体位性高/低血压,慢性肾脏疾病,腹泻,阳痿、阴道炎等,胰岛素性脂肪萎缩或肥大,夏科关节,脂肪渐进性坏死,神经性溃疡,腱反射消失,骨病,药物治疗,口服药物治疗促分泌剂磺酰脲类口
6、服降糖药苯甲酸衍生物 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂（各种型）噻唑烷二酮（TZD）胰岛素治疗（1型）,口服降糖药物的作用机理模拟图,高血糖,磺酰脲类药物和苯甲酸衍生物刺激胰岛素分泌,-糖苷酶抑制剂延迟碳水化合物的分解吸收,双胍抑制糖异生及糖原分解,双胍类促进外周组织无氧糖酵解,TZD增加外周组织对胰岛素的敏感性,种类第一代 D860 氯磺丙脲第二代 格列本脲（优降糖、消渴丸）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列喹酮（糖适平）第三代 格列美脲副作用 低血糖、肝损、粒细胞减少等,磺脲类口服降糖药,格列本脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,D-苯丙氨酸,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,H2N,HO,O,H
7、N,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,HN,HN,HN,HN,O,CI,N,O,作用机制,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列齐特(Gliclazide,达美康),中效磺酰脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用较明显；延缓视网膜病变的发展;30mg缓释剂型在国内上市。,达美康缓释片第一个亲水基质剂型的口服降糖药,羟丙甲纤维素:高粘度 低粘度,润滑剂,亲水型基质,颗粒,
8、格列齐特 30 mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂,硬脂酸镁 无水的胶体硅,口服降糖药应用,任何一类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用同类口服降糖药不宜合用任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用严格掌握适应症和禁忌症,世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,胰岛素,1型糖尿病糖尿病合并各种急、慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病经饮食及口服降药物治疗未获得良好控制继发性糖尿病,胰岛素治疗 适应症,胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物,物种、纯度、PH值 可影响药用胰岛素抗体的形成,胰岛素的分类（按作用时间）,诺和灵系列是诺和诺
9、德生产的人胰岛素，与同类产品相比是比较不错的一款产品。动物胰岛素的局限性较多，开始研发人胰岛素，有2个生产商：诺和诺德，礼来。,丹麦诺和诺德公司是将人胰岛素基因植入到酵母菌中，酵母菌生长繁殖时就会产生人胰岛素，并且酵母菌可以将所产生的人胰岛素可以直接分泌到菌体外，故无需研碎菌体就可以得到人胰岛素,而美国礼来公司是将人胰岛素基因植入到大肠杆菌中，再由大肠杆菌生产胰岛素，但是由于大肠杆菌无法将胰岛素分泌到菌体外，故需将菌体研碎后，才能得到人胰岛素。,诺和灵R中性可溶性人胰岛素可用于：皮下注射 肌肉注射 静脉点滴无色澄清溶液,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1-3小时作用持续时间:8小时,药物
10、的效用时间(小时),0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,短效人胰岛素,34,起始作用时间:1.5小时最大作用时间:4-12小时作用持续时间:24小时,中效人胰岛素,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵N(NPH)低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液,药物的效用时间(小时),35,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:2-8小时作用持续时间:24小时,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵30R双时相低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液,药物的效用时间(小时),预混人胰岛素 30
11、R,36,诺和锐人胰岛素类似物无色澄清溶液,起始作用时间:5-10分钟最大作用时间:30分钟作用持续时间:3-5小时,药物的效用时间(小时),0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,超短效人胰岛素,37,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应短效制剂可皮下或静脉注射,其余均只能皮下注射,胰岛素注射用具,胰岛素笔和注射用针头,诺和英,各种胰岛素注射笔及血糖仪,持续注射胰岛素的胰岛素泵,胰岛素皮下注射的部位,吸收速率：腹壁 双上臂 臀部及大腿外侧,上两图显示胰岛素注射部位的脂肪营养不良,口服胰岛素,Formulate in
12、sulin(native or chemically-modified)in a carrier that will endure the harsh GIT conditions.Such a carrier should possess mucoadhesive properties and act as a slow-release insulin-depot.Carriers tested for the task include hydrogels,microspheres,nanoparticles,microemulsions and liposomes,1.Biotinylat
13、ed liposomes as potential carriers for the oral delivery of insulin（2013）,This study aimed to explore biotinylated liposomes(BLPs)as novel carriers to enhance the oral delivery of insulin.Biotinylation was achieved by incorporating biotin-conjugated phospholipids into the liposome membranes将生物素利用酯键与
14、脂质体的磷脂膜相连。,传统的磷脂胆固醇脂质体很容易被胃肠道破坏，导致口服胰岛素生物利用度低，现在无论囊泡还是脂质体，都在研究它们表面的修饰，包括用多聚物，胆盐的修饰。而且正在研究如何提高被修饰的脂质体对肠壁的粘附性以及如何打开紧密连接，促进淋巴吸收。尽管有以上努力，但是生物利用度还没有达到我们预期的效果。,另一方面，受体介导的主动吸收也正在研究。,2.Biodistribution,pharmacodynamics and pharmacokinetics of insulin analogues in a rat model:Oral delivery using pH-Responsive
15、 nanoparticles vs.subcutaneous injection（2010）,a pH-responsive nanoparticle(NP)system composed of chitosan(CS)and poly(-glutamic acid).,壳聚糖、聚谷氨酸修饰的纳米粒,获得的结果在SPECT/CT研究表明,服用口服胰岛素诺和锐被并入体循环,而药物载体(CS)主要是保留在胃肠道。,(PD)的药效学和药代动力学(PK)在糖尿病大鼠模型的评估,口服胰岛素诺和锐产生低血糖反应NPs慢了很长一段时间,而SC注射胰岛素诺和锐产生更明显的降血糖效果持续时间相对较短。,None
16、theless,the SC injection of insulin often fails to mimic the glucose homeostasis.This is because the insulin administered via the SC route is delivered to the peripheral circulation rather than to the portal circulation(and directly into the liver)which is the physiological route in normal individua
17、ls.Oral administration of insulin can be beneficial to diabetic patients as it not only alleviates the pain and trauma caused by injections,but can also mimic the physiological fate of insulin,口服胰岛素纳米粒能模拟生理状态下胰岛素的命运。,synthetic polymer frequently used in drug delivery.However,the slight negative surf
18、ace charge of PLGA nanoparticles(PLGA-NP)tend to limit their ability to interact with negatively charged plasmids and intracellular uptake,which leads to lower bioavailability壳聚糖带正电，增加纳米粒对肠壁的粘附性。,3.insulin-loaded bioadhesive PLGA nanoparticles for oral administration,可以看出,胰岛素在体外释放进行了一个非常快速的初始破裂表明一些胰
19、岛素是局部表面的plga np。在镀膜工艺在制备cs plga np,在plga np表面涂以带正电荷的壳聚糖,因此,爆炸效果较不明显，减少释放表明大量的胰岛素被封装在矩阵。通过这种方式,封装效率的cs plga np可以说是高于plga np。,chitosan-modified PLGA-NP(CS-PLGA-NP).,四只小鼠在每个缝隙从左到右分别代表四组:生理盐水组,胰岛素溶液组,胰岛素加载cs plga np组和胰岛素加载plga np组。,chitosan itself can effectively protect drug from enzyme degradation,esp
20、ecially for divalent metal ions acting as the active site of the enzyme,possibly because chitosan is able to chelae the metal ion and decrease the enzyme activity.,壳聚糖保护药物，减少酶的降解作用,In summary,CS-PLGA-NP has attractive properties,such as a positive charge,mucosal adhesion,and absorption promotion,whi
21、ch prolong the duration of residence of insulin in vitro and improve its bioavailability in vivo for oral delivery.MTT tests revealed that CS-PLGA-NP did not increase cytotoxicity;,4.Polymeric hydrogels for oral insulin delivery,溶胀和消溶胀水凝胶机制，使得在不同pH值条件下，生理性控制胰岛素的分泌。微观和纳米颗粒(NP)水凝胶（基于生物聚合物）已被广泛研究。,5.Th
22、iolated（醇化）Eudragit nanoparticles for oral insulin delivery,Cys,Drug release from nanoparticles in vitro showed typical pH-dependent characteristics,The release profile in vitro showed that the modification of thiolation had little or no effect on the intrinsic structure of the polymers,but only cha
23、nged their surface properties.It was obvious that Eul-cys nanoparticles were more stable in the intestinal pH environment and had a prolonged residence time,which facilitates protein drug absorption from the intestinal tract,多年以来有不少人探索用注射以外的方法应用胰岛素，包括口服、喷雾吸入、粉末吸入、滴鼻、含服，甚至经直肠或阴道吸收等方法。直到唯一一个正式批准上市的非注射
24、型胰岛素是胰岛素吸入剂。它是经过肺部微细的肺泡吸收的，不会被破坏，但因此对吸烟者及呼吸道有病者，其应用就受到限制。,美国目前正在临床实验的产品，与长效胰岛素类似物注射作对比，且在个别病人身上试用。它是一种胶囊，目前作为长效胰岛素而应用，一般剂量是0.33毫克/千克体重。它口服后胰岛素的生物利用度相当于注射方式的60%70%。从血中胰岛素浓度可见在口服后30分钟浓度最高。目前试用没有发现不良反应，它不产生低血糖反应，也无胃肠道的刺激作用。,新型降糖药（目前自费）,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异
25、常可能是2型糖尿病的发病机制之一,新型降糖药（目前自费）,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 研究证实,肠促胰素是人体内一种肠源性激素,在进食后,该类激素可促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成,其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。,新型降糖药（目前自费）,二肽酰肽酶(DDP-IV)抑制药（抑制胰高血糖素）目前在研究前沿的DDP-1抑制剂化合物有诺华制药公司的Vildagliptin（维达列汀）和美国默克制药公司的Sitagliptin（西他列汀）。二者都在争取及早上市,新型降糖药（目前自费）,SGLT-2抑制剂 2013年3月29日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了新型降糖药钠葡萄糖协同转运子2(SGLT2)抑制剂canagliflozin片剂上市。,其他治疗,中医治疗胰腺移植人工胰展望（基因诊断和治疗）,Thank you!,
