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1、前列腺癌的全雄阻断,昆明医学院附一院 曹宁生,历史回顾：,Pca的内分泌治疗不是一个新课题，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：1893年 White提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。,1941年 Huggins首先倡导睾丸切除治疗Pca明显改善患者一般情况，延缓病情进展，获诺贝尔奖。,Charles Brenton Huggins,Endocrine-induced regression of cancersConclusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cells
2、die when supporting hormones are eliminated,前列腺癌激素治疗的奠基人,去势治疗前列腺癌的提出：切除睾丸或使用 己烯雌酚(DES)可以缓解前列腺癌患者症状，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。,Huggins,Nobel Prize,1971年 Schally 合成LHRH-A进行药物去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。,两次在Pca研究领域内获奖都是有关内分泌治疗，使内分泌治疗在Pca治疗领域内获得明确地位。,近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基础理论、临床应用不断发展与完善，现已成为Pca治疗领域内一个
3、不可缺少的重要内容。,Pca是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留了原来的生物特性。,内分泌治疗目的阻断雄激素对Pca的继续作用，造成癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患者生命。,雄激素阻断的途径：,1、去除T的来源外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素（LH）如E2应用3、抑制类固醇的合成，使T生成受阻如氨基导眠能。4、阻断T对靶器官的效应作用。二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗方式日趋多样化,全雄阻断,前列腺所依赖的雄激素来源,肾上腺雄激素,外周细胞,脂肪肌肉,血液循环,肾上腺,LH,AC
4、TH,LHRH,CRH,睾丸间质细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,抗雄激素药物的提出,能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用以抑制前列腺癌的生长,抗雄激素,抗雄激素,甾类：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。非甾类：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Fugerel(福至尔)、Nilutamide（尼鲁米特）、Bicalutamide（比卡鲁胺）等。,抗雄激素的化学结构,比卡鲁胺,羟基氟他胺,尼鲁米特(RU 23908),环丙孕酮醋酸酯,纯抗雄激素的作用机制,雄激素受体,纯抗雄激素,睾酮,双氢睾
5、酮,1,500,5,竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:500,血清睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性功能乳房发育,非甾类升高升高升高不变不变有,甾类降低降低降低降低降低无,甾类vs.非甾类抗雄激素,纯抗雄激素的比较,氟他胺,尼鲁米特,比卡鲁胺,每日服用一次乳房触痛 70乳房肿胀 55性欲维持 100,每日服用一次暗适应延迟 40酒精不耐受 10恶心呕吐 6间质肺炎 3,每日服用3次乳房发育 61腹泻、腹痛 15罕见淤胆性肝炎,抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化,激素治疗的可选方式,去势治疗（Castration）抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断
6、（MAB）联合激素治疗（CAB）,MAB或CAB机制,肾上腺产生的睾酮：510%睾丸产生睾酮：9095%LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全,客观依据,D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展：平均12-18月 存 活 率：平均23年部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分钟后在前列腺内检测到携带标记物的DHT,Ernstoff MS et al.Prostate cancer,1998Gel
7、ler J et al.J Urol 1984,132:693Harper ME et al.J Endocrinol,1974,60:117,CAB治疗后DHT的清除,前列腺内DHT,nd,Labrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph,Springer:63,去势前,去势后,联合治疗,nd=检测不到,IPCSG:研究设计,晚期前列腺癌(M0,M1)(n=586),随机分组,戈舍瑞林3.6 mg(n=293),戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺(n=293),Tyrrell et al.Eur Urol.2000 F
8、eb;37(2):205-11,IPCSG:总生存率,戈舍瑞林 3.6 mg+氟他胺(n=293),戈舍瑞林3.6 mg(n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,时间(年),生存病例%,p=0.172,30,50,70,90,10,无明显差异,Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11,EORTC 30853 试验:研究设计,已转移(M1)前列腺癌,随机分组,戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺(n=155),双侧睾丸切除术(n=155),Denis et al.Eur Urol.1998;33
9、(2):144-51,EORTC 30853:总生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,戈舍瑞林+氟他胺(n=155),睾丸切除术(n=155),时间(年),生存病例%,70,50,30,10,90,有明显差异,Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51,许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势，但是得出的结论仍存在争议。,全雄阻断vs单纯去势（无显著差别）,全雄阻断vs单纯去势（有显著差别）,将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综合分析，其结果也是可信的。,META-ANALYSIS
10、,PCTCG(荟萃分析),Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:an overview of the randomised trials.Prostate Cancer Trialists Collaborative Group*(前列腺癌临床试验合作组)Lancet 355(9214):1491-1498,2000,入选标准,1991年前开始的临床随机对照试验随访时间至少大于1年最终选出27项试验资料进行分析样本总量8275例，半数患者70岁随访时间平均5年,抗雄药物的选择,尼鲁米特：1688例（20）氟他胺：4803例（
11、57）醋酸环丙孕酮：1784例（21）N/A：183例（2）,分析结果（1）,5932例已死亡（72）80患者死于前列腺癌 5年存活率 MAB：25.4 去势：23.6,无统计学差异,分析结果（2）,使用CPA患者5年存活率 MAB：15.4 去势：18.1,有统计学意义p=0.04,使用非甾类抗雄药物者 MAB：27.6 去势：24.7,有统计学意义p=0.005,CPA:醋酸环丙孕酮,结论,晚期前列腺癌患者使用MAB治疗，5年存活率较单独去势治疗提高23(可信区间05)。MAB方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的5年存活率产生统计学意义的差别（轻度的优势）。
12、但是，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。,应该如何选择抗雄药物,Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma:final report of a double-blind,randomized,multicenter trial.Casodex Combination Study Group.,CCSG 临床试验,试验目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻
13、断中bicalutamide和flutamide的疗效差异,Schellhammer.Urology.1997 Sep;50(3):330-6,Schellhammer.Urology.1997 Sep;50(3):330-6,试验设计,进展期前列腺癌(n=813),随机分组,LHRH-A+比卡鲁胺50mg,LHRH-A+氟他胺250mg（3/日）,试验结果,180周,148周,flutamideLHRH-A,bicalutamide LHRH-A,目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验,无明显统计学差异,平均存活时间,目前尚无资料表明在全雄阻断中bicalutamide 和flutamide对于延长患者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。,结 论,内分泌治疗能获得明显疗效，但它只是改善症状，延缓病情进展的姑息治疗，不能达到根治目的，最终出现病情进展。,非雄激素依赖细胞的增生使内分泌治疗失效，是当前治疗中最大的难点，也是今后研究的重点方向。,谢 谢,
