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1、2023肝硬化患者的肠肝脑轴异常变化及临床对策近年来，肠道、肝脏和中枢神经系统之间的联系，及其相互作用和影响受到了广泛的关注，这种双向联系被称为肠-肝-脑轴。肠道微生物组、肠屏障以及相关免疫功能障碍被证实为影响肠-肝、肠-脑和脑-肝通信的关键机制。临床研究和动物模型均已证明，肝硬化患者肠道菌群显著失调，这种现象会影响患者认知、情绪及行为等。这些改变会随着肝硬化的进展而加重，并受基础病因，如饮酒因素叠加影响。肠道环境的变化可通过以下方式影响脑功能：细菌和产物的移位、其它微生物(如病毒、真菌)的影响，以及迷走神经和血流的直接变化。肝硬化患者的肠-脑轴变化可能在临床和亚临床肝损伤的发生、传播和进展中
2、发挥重要作用，了解其具体变化及其在肝硬化和相关合并症发展中的作用，有助于对肝硬化的多维变化进行诊断、预测和制定潜在的个体化治疗方案。这篇文章将重点从病理生理学、临床和微生物表型以及治疗方案方面展开介绍。肝硬化者脑的病理生理学改变正常人群中，下丘脑腹内侧核(VMH)、外侧下丘脑区(LHA)和脑室周围下丘脑核(PVN)区域通过腹腔神经节-内脏神经和背根神经节-迷走神经穿过胸腔与肝脏互动。这些神经通路支配肝脏、胆管、门静脉、胃、十二指肠和部分胰腺，负责化学渗透压的调节、升压和肝肾反射的调节、糖异生的调节、胆汁生成的调节、胆囊和胆管收缩、脂肪酸代谢的调节，以及对损伤和炎症做出反应的肝脏修复和再生（图1
3、）。图1:肝脏疾病和肠道改变的病理生理机制对肝硬化患者大脑的影响随着肝功能下降，氨、镒等神经毒性化合物在体内累积，肠道微生物组被破坏，尤其是肠杆菌科、链球菌科、瘤胃球菌科和变形菌增加，而粪杆菌属、梭菌属、粪球菌属和梭菌目减少。这些肠道微生物组的变化导致肠道屏障受损，以及内毒素、促炎细胞因子和微生物副产物（如氨）的传递受损。在大脑中，氨被星形胶质细胞摄取并代谢为谷氨酰胺，谷氨酰胺在星形胶质细胞内蓄积具有渗透性作用，通过使N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体过度活化而导致脑水肿和神经元细胞死亡。氨和谷氨酸水平升高也促进小胶质细胞活化，从而产生促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子a(TNFa)、白细胞介素
4、-1b和白细胞介素-6。肝硬化和肝衰竭还通过破坏紧密连接和ATP结合盒(ABC)转运蛋白导致血脑屏障(BBB)通透性增加，增加大脑对氨和乳酸等细胞毒性分子的通透性，并通过血管源性水肿导致与HE相关的脑肿胀。BBB破坏导致淀粉样肽(AB)清除减少，可能会加重肝硬化患者阿尔茨海默病和血管性痴呆发生的风险。肝病相关的肠道生态失调通过调节外周神经递质生成或全身炎症，可能会促进抑郁症共病。研究表明，高达30%及以上的肝硬化和慢性肝病患者有抑郁症，并且抑郁症共病与肝硬化患者在肝脏和认知功能方面的临床结局较差相关。血清素、多巴胺和去甲肾上腺素是与抑郁症状相关的关键神经递质，除了在大脑中产生外,这些神经递质也
5、由人类肠道微生物组中存在的几种细菌产生。虽然肠道产生的神经递质代谢物不能直接穿过血脑屏障,但外周产生的神经递质随后可能通过迷走神经刺激、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活或全身炎症的改变来改变脑化学。动物研究表明，肠道微生物群可以通过迷走神经改变大脑中的GABA活性，低水平的GABA也与抑郁和情绪障碍有关。另外，外周器官炎症反应中产生的炎性细胞因子也会影响大脑中的神经递质信号，并增加抑郁症的风险。饮酒也被证明会导致肝硬化患者发生肠道炎症和肠道生态失调，进而影响大脑神经递质信号传导。酒精使用障碍(AUD)会破坏神经内分泌信号，特别是下丘脑和脑下垂体之间的信号传递，进而影响肾上腺、性腺、垂体后叶、甲状腺
6、和内分泌胰腺所产生的激素的释放。内分泌破坏在肝-肠-脑轴中起着重要作用。皮质醇、皮质酮水平上升已被证明会加剧酒精诱导的肠道微生物群变化，加剧细胞紧密连接的中断、上皮屏障功能障碍和肝损伤。还有一些有证据表明，被长期饮酒所破坏的神经营养因子会对酒精相关肝病和非酒精相关肝病患者的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化产生影响，甚至被认为是隐蔽HE潜在的诊断标志物（图2）。图2:酒精相关性肝病的肠-脑轴变化红色符号表示已有研究发表了肠道微生物结构和/或功能变化在人类疾病中的作用肝硬化患者疾病表型中肠-脑轴的改变肠在HE和肝硬化中的变化现状肝硬化患者的认知能力与肠道、结肠黏膜和唾液的微生物组成改变相关。在专门的颅脑
7、MRI上，随着肝硬化的恶化，白质扩散张量成像和星形胶质细胞发生变化，其中谷氨酸/谷氨酰胺增加，肌醇和胆碱降氐，这是由于氨扩散增加。星形胶质细胞的变化与较高的肠杆菌科和较低的共生菌相关，而口腔微生物群如口卜琳单胞菌科与白质的变化相关。因此，肝硬化患者至少有两组独立的与认知功能障碍相关的细菌类群。在HE患者中，微生物结构的改变也伴随着功能的改变，包括与细菌移位相关的更高的甲醇和苏氨酸。在美国和墨西哥的肝硬化患者中，认知能力较差的患者的唾液和粪便微生物群也受损，并与粪便结果基本一致。然而，鉴于唾液中微生物含量相对较低，粪便在区分HE患者和非HE患者时比唾液更有效。肝硬化共病状态下的肠变化肝硬化患者存
8、在抑郁症、年龄相关性认知障碍和创伤后应激障碍（PTSD）等主要共患病。此外,帕金森病和肾功能不全本身也可影响微生物群和肠-脑轴,它们也常常与肝硬化共病。肝硬化的症状和认知损害通常无特异性。即使进行了认知测试，也存在并存疾病重叠的风险。最近一项对700名肝硬化患者进行的研究发现，PHES（一项致力于与肝硬化相关神经心理领域变化的测试）中认知表现不佳的主要驱动因素除了阿片类药物的使用外,主要只受肝硬化相关临床事件（如既往HE）的影响。肠-脑相关结局的预测在肝硬化患者中，肠道微生物组组成和功能的变化与不良结局(如晚期HE和住院患者的HE复发)的发生相关。Sung等表明，较高的韦荣菌属、乳杆菌属、肠球
9、菌属和较低的阿利型菌属与HE复发相关。在一项对肝硬化住院患者进行的多中心研究中，除糖尿病、质子泵抑制剂(PPI)治疗和终末期肝病模型(MELD)评分外，肠球菌科住院次数增加独立地增加了预测晚期HE的风险。在同一队列中，一些细菌通过色氨酸、苯甲酸盐和多糖发酵产生的代谢物与晚期HE的发生相关。其中最突出的是3,4-二羟基丁酸和硫酸甲基-4-羟基苯甲酸，在预测进展性HE方面显著增加了临床变量。肝硬化患者肠-脑轴变化的临床对策临床上针对肝硬化患者肠-脑轴的改变我们主要使用以下疗法使用益生菌、不可吸收的双糖、泻药、抗生素，以及使用粪菌移植(FMT)和特定微生物补充进行更有针对性的微生物操作。益生菌(单菌
10、株、多菌株和改良)：对临床疗效进行的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，益生菌组的氨和认知功能发生了变化；使用可发酵纤维的多种微生物合生元的MHE患者显示内毒素血症显著减少，并且认知功能有改善。服用合生元的患者还表现出潜在致病菌显著减少和共生菌增加的现象。另一项研究也表明，服用含有多种益生菌的乙型肝炎肝硬化患者随着共生菌的增加，认知能力得到了改善。虽然证据仍不成熟，但在肝硬化合并HE患者中,补充多种微生物比补充单一菌株甚至改良菌株的疗效更好。双糖和泻药：住院和门诊HE患者的主要治疗药物是双糖，如乳果糖和拉克替醇。其他泻药如聚乙二醇与健康受试者的微生物组组成的急剧变化有关。有研究表明，这种泻药治疗可改
11、善精神状态，但尚不清楚微生物群组成本身的变化是否在其中发挥作用，这类泻药对肝硬化和HE患者的微生物组的影响有待进一步研究。抗生素：在肝硬化和HE中，目前使用的主要抗生素是利福昔明。这是一种抑制RNA依赖性聚合酶的广谱化合物。强而有力的证据表明，利福昔明治疗可减少明显的HE复发，与乳果糖协同作用，并降低医疗系统的成本。在隐匿也轻微性HE患者中，利福昔明治疗可改善认知功能、提高健康相关的生活质量。有新证据表明，利福昔明有可能保护黏液屏障，改善唾液微生物组和胆汁酸特征。利福昔明治疗后，肠杆菌科特定类群的肠道微生物毒力发生了变化，其主要影响的是全身代谢组的变化，而不是成分的重大变化。除了这些对细菌的影
12、响外，有证据表明利福昔明治疗也影响噬菌体，尤其是那些针对版酶阳性链球菌的噬菌体。粪菌移植(FMT):人们逐渐认识到在慢性疾病中，仅仅一种或两种微生物对患者结局的影响很小，所以为了改善患者的结局，研究者将整个微生物群移植到患者体内。在肝硬化和HE患者中，FMT已在病例报告、病例系列和随机对照试验中进行了研究，这些研究涵盖了从一个到多个供者、不同给药途径以及从几个月到1年的不同持续时间。研究发现，当FMT主要使用艰难梭菌时,无论供体和给药途径如何,均显示出良好的结局。FMT治疗可以减少HE发作和住院，改善患者的认知能力。另外，FMT的使用需要达到平衡，因为失代偿性肝硬化患者的肠道和全身免疫系统显著
13、受损,因此，如果没有选择适宜的供体，将产生巨大的潜在危害。未来的发展方向肝硬化对大脑的多维影响是基础病因、合并症和肝硬化本身并发症的结果。当前病理生理和治疗模式是针对特定并发症，如HE或抑郁症，但仍需开发足够的鉴别指标来指导治疗和诊断。微生物组结构和功能评估在肝硬化患者中显示出了前景，但还需要验证和转化为实践。总体而言，动物模型证明了肝硬化时肠道微生物组破坏的普遍性，导致肝性脑病等并发症的神经炎症机制，以及用于治疗肝硬化和HE的粪便微生物组转移的机制、可能用于酒精相关性肝硬化背景下有问题的饮酒的机制。由于对HE的治疗不能仅靠泻药和抗生素,因此需要开发比FMT更好的微生物鸡尾酒疗法。通过肠道微生
14、物群对神经递质系统的靶向操纵显示出缓解肝脏疾病的神经精神并发症的潜力。缩写：下丘脑腹内侧核=VMH；%则下丘脑区=LHA；脑室周围下丘脑核=PVN;NMDA=n-甲基-d-天冬氨酸;TNFa=肿瘤坏死因子;AB=淀粉样B肽；HE二肝性脑病;BBB=血脑屏障；GABA=Y-氨基丁酸；AUD二酒精使用障碍；PTSD=创伤后应激障碍；PHES=心理测量肝性脑病评分；PPl二质子泵抑制剂；终末期肝病模型=MELD;MHE=轻微肝性脑病;FMT二粪菌转移。参考文献1.1 .SmithMLWadeJBzWolstenholmeJ1BajajJS.Gutmicrobiome-brain-cirrhosisa
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