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1、第十九章 治疗忧郁症和躁狂症药物 Chapter 19 Drugs for Treatment of Depression and Mania,林明栋中山大学药理研究室神经分子实验室,忧郁症 世纪蓝色杀手,抗忧郁症药Antidepressant Drugs,忧郁症（depression）是由是由持续的环境应激与多种易感基因相互作用引起的以抑郁为主要症状的情感障碍性疾病。主要临床表现为心境抑郁，丧失兴趣，难以体验生活乐趣，精力不足，主观能动性降低甚至丧失，精神运动迟缓。忧郁症患者是自杀的高危人群，在患者发病后直到康复期间，始终存在自杀的危险。,发病、危害和治疗,忧郁症已经成为最常见的一类精神疾病
2、。人群发病率为2%3%，在青少年人群中发病率更高。WHO 预计到 2020年，忧郁症将成为危害人类健康的第二大类疾病。通过合理的药物治疗，可使80左右的忧郁患者病情显著改善，维持治疗可使反复发作的忧郁减少复发。,抑郁症的发病机制,三种学说：1.单胺类递质功能低下2.垂体-下丘脑-肾上腺轴功能失调3.神经营养功能减弱等。单胺学说：CNS去甲肾上腺素能或5-HT能神经活性或传导功能低下导致抑郁症的发生。目前，抗抑郁症药大多数是以单胺学说作为发病机制所建立动物模型筛选获得。,本类药物共性,作用机制：抑制单胺类递质的再摄取或影响递质的代谢。不良反应：增加5-HT和阻断-受体而影响睡眠和血压阻断M受体而
3、导致口干、便秘、视力模糊NA增加和M受体的阻断可致心律失常，中枢和外周植物神经功能的失平衡则会诱发惊厥、性功能障碍和摄食、体重的改变等。,抗抑郁症药（antidepressant drugs）,主要用于治疗情绪低落、忧郁消极的一类药物，多数抗忧郁药还具有镇静、抗焦虑作用。分为四类：选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)三环类抗忧郁药（tricyclic antidepressants,TCAs）NA再摄取抑制剂其他抗忧郁药。,抗忧郁症药的发展,第一代:三环类抗忧郁药(TCA)第二代:单胺氧化酶抑制剂类（MAO I
4、nhibitor）第三代:选择性 5-HT 再摄取抑制剂(SSRI)SSRI 有良好疗效和安全，为目前临床最主要的治疗忧郁症药物。这些药物能够抑制突触前膜5-HT 和NA的再摄取，增加突触间隙5-HT和NA的水平，通过激活突触后膜相应的受体，实现抗忧郁作用。,Fig.19-1 Sites of action of antidepressants,三环类抗抑郁药 Tricyclic antidepressants,常用药：米帕明（imipramine）、去甲丙咪嗪（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多虑平，doxepin）等。非选择性单胺摄取抑制剂，主要阻
5、断NA和5-HT的再摄取，使突触间隙的5-HT和NA增加而发挥抗忧郁作用。大多具有抗胆碱作用，引起口干、便秘、排尿困难等副作用；还具有1肾上腺素受体和H1组胺受体的阻断作用而引起过度镇静。,米帕明Imipramine药理作用,1、对中枢神经系统的作用 忧郁症病人连续服药后，出现精神振奋现象，连续23周后疗效才显著。2、对植物神经系统的作用 阻断M胆碱受体的作用，表现为视为模糊、口干、便秘和尿潴留等。3、对心血管系统的作用 可降低血压，致心律失常（心动过速）较常见。心血管病患者慎用。,临床应用,1.治疗抑郁症 用于各种原因引起的抑郁症。尚可用于强迫症的治疗。2.治疗遗尿症 可试用于儿童遗尿治疗，
6、睡前口服，疗程以3个月为限。3.焦虑和恐怖症 在伴有焦虑的忧郁症病人疗效明显，对恐怖症已有不少报道三环类抗忧郁药有效。,不良反应,阿托品样反应：口干、扩瞳、视力模糊、便秘、排尿困难和心动过速等抗胆碱作用疲乏、肌震颤、体位性BP过敏：皮疹、粒细胞、黄疸等易致尿潴留和升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。,药物相互作用,三环类还能增强中枢抑制药的作用，如与抗精神病药、抗帕金森病药合用时，其抗胆碱作用可相互增强。如和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，可引起血压明显升高、高热和惊厥。能对抗胍乙啶及可乐定的降压作用。三环类的血浆蛋白结合能被苯妥因钠、保太松、阿司匹林等药物竞争而减少。,阿米替林Ami
7、triptyline,别名依拉维，其药理学特性及临床应用与米帕明极为相似,其对5-HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制；镇静作用和抗胆碱作用也较明显。不良反应 与米帕明相似，但比米帕明严重，偶有加重糖尿病症状的报道。禁忌证与米帕明(imipramine)相同。,氯米帕明Clomipramine,别名氯丙米嗪，药理作用和应用类似于米帕明，但对5-HT再摄取有有较强的抑制作用，而其活性代谢物去甲氯丙米嗪则对NA再摄取有相对强的抑制作用。临床上用于抑郁症、强迫症、恐怖症和发作性睡眠引起的肌肉松弛。不良反应及注意事项与米帕明相同。,多塞平Doxepin,别名多虑平，作用与米帕明类似，抗抑郁作
8、用比后者弱，抗焦虑作用强，镇静作用和对血压影响也比米帕明大，但对心脏影响较小。对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳，焦虑、紧张、情绪低落、行动迟缓等症状数日后即可缓解，达显效需23周。也可用于治疗消化性溃疡。不良反应和注意事项与米帕明类似。一般不用于儿童和孕妇，老年患者应适当减量。,曲米帕明Trimipramine,别名三甲丙米嗪，药理作用和临床应用与米帕明类似，主要用于治疗抑郁症、消化性溃疡。不良反应和注意事项类似于米帕明，但镇静作用和抗胆碱作用比后者更强，所以口干、便秘、视力模糊、嗜睡、眩晕等更为多见。,选择性-HT再摄取抑制药 Selective serotonin reuptake inhi
9、bitors,临床常用氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）等。多用于由于脑内5-HT减少所致的抑郁症，也可用于病因不清但其他药物疗效不佳或不能耐受其他药物的抑郁症患者。很少引起镇静作用，也不损害精神运动功能。对心血管和自主神经系统功能影响很小。还具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，其抗抑郁效果也需要23周才显现出来。,氟西汀 Fluoxetine,别名百忧解，是一种强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。氟西汀对肾上腺素受体、M受体、5-HT等受体几乎没有亲和力。对抑郁症的疗效与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs
10、。此外对强迫症、贪食症亦有疗效。,用途,1.治疗抑郁症常用剂量2040mg/d，1次服用，需要时可用到80mg/d。因药物在肝脏代谢，肝功能不好时可采取隔日疗法。2.治疗神经性贪食症剂量60mg/d可有效控制摄食量。,不良反应及注意事项,偶有恶心呕吐、头痛头晕、乏力失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥、性欲降低等。肝肾功能不全者半衰期延长，需减量或延长服药间隔时间，慎用。氟西汀与MAO抑制剂合用时需警惕“5-羟色胺综合征”的发生。心血管疾病、糖尿病者应慎用。,帕罗西汀Paroxetine,别名赛洛特，为强效5-HT摄取抑制剂，增高突触间隙递质浓度而发挥治疗抑郁症的作用。抗抑郁疗效与TCAs相当，而
11、抗胆碱副作用、体重增加、对心脏影响及镇静等副作用较TCAs轻。常见不良反应为口干、便秘、视力模糊、震颤、头痛、恶心等。禁与MAO抑制剂联用，避免显著升高脑内5-HT水平而致“血清素综合征”。,舍曲林Sertraline,别名郁乐复，是一选择性抑制5-HT再摄取的抗抑郁药，用于各类抑郁症的治疗，并对强迫症有效。主要不良反应为口干、恶心、腹泻、男性射精延迟、震颤、出汗等。该药与其他药物的相互作用临床经验不多，借鉴氟西汀的经验，禁与MAO抑制剂合用。,NA摄取抑制药Inhibitors of NA uptake,该类药物选择性抑制NA的再摄取，用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其适用于尿检MH-PG
12、（NA的代谢物）明显减少的患者。本类药物的特点是奏效快，而镇静作用、抗胆碱作用和降压作用均比TCAs弱。,地昔帕明Desipramine,别名去甲丙米嗪，强效NA摄取抑制剂，其效率为抑制5-HT摄取的100倍以上。对DA的摄取亦有一定的抑制作用。对H1受体有强拮抗作用。对受体和M受体拮抗作用较弱。对轻、中度的抑郁症疗效好。有轻度镇静作用，缩短REM睡眠，但延长了深睡眠。血压和心率轻度增加，有时也会出现体位性低血压，可能是由于抑制NA再摄取、阻断受体作用的结果。,不良反应和注意事项,不良反应较米帕明小，但对心脏影响则相似。过量则导致血压降低、心律失常、震颤、惊厥、口干便秘等。本品会明显增强拟交感
13、胺类和MAO抑制剂的作用，需合用时要慎重；因为抑制药物经胺泵摄取进人末梢。合用时明显降低胍乙啶及作用于肾上腺素能神经末梢的降压药的降压效果，,马普替林 Maprotiline,为选择性NA再摄取抑制剂，对5-HT摄取几无影响。抗胆碱作用/镇静作用和对血压影响与米帕明类似。治疗抑郁症与米帕明相似，用药23周后才充分发挥疗效。治疗剂量可见口干、便秘、眩晕、头痛、心悸等。能增强拟交感胺药物作用，减弱降压药物反应等。,去甲替林Nortriptyline,阿米替林的衍生物，其抑制NA摄取远强于对5-HT的摄取。治疗内源性抑郁症效果优于反应性抑郁症，治疗显效比其他三环类抗抑郁药快。有助于抑郁症病人入睡，但
14、缩短REM睡眠时间。阻断1受体引起体位性低血压；抗胆碱作用引起心率加快。,不良反应及注意事项,其镇静作用、抗胆碱作用、降低血压作用和对心脏的影响等虽均比米帕明（imipramine）弱，但仍要注意过量引起的心律失常，尤其是心肌梗死的恢复期、传导阻滞或原有心律失常的病人，用药不慎会加重病情。双相抑郁症病人可引起躁狂症发作，应注意。本药象三环类抗抑郁症药物一样，可降低惊厥发作阈，癫痫病人应慎用。,其他抗抑郁药 Other Antidepressants,曲唑酮Trazodone,其抗抑郁作用机制可能与抑制5-HT的摄取有关。还具有2受体阻断剂的特点，可翻转可乐定的中枢性心血管效应。用于治疗抑郁症，
15、具有镇静作用，适于夜间给药。无M受体阻断作用，也不影响NA的再摄取，所以对心血管系统无明显影响，也少见口干、便秘等不良反应，是一个比较安全的抗抑郁药。不良反应较少，偶有恶心、呕吐、体重下降、心悸、体位性低血压等，过量中毒会出现惊厥、呼吸停止等。,米安舍林 Mianserin,为一种四环类抗抑郁药。对突触前2肾上腺素受体有阻断作用。其治疗抑郁症的作用机制是通过抑制负反馈而使突触前NA释放增多。疗效与TCAs相当，而较少抗胆碱能样副作用。常见头晕、嗜睡等。,米他扎平 Mirtazapine,Mirtazapine通过阻断突触前2肾上腺素受体而增加NA的释放，间接提高5-HT的更新率而发挥抗抑郁作用
16、，抗抑郁效果与阿米替林相当，其抗胆碱样不良反应及5-HT样不良反应（恶心、头疼、性功能障碍等）较轻。主要不良反应为食欲增加及嗜睡。,反苯环丙胺 Tranylcypromine,非选择性抑制MAO活性，使NA、Adr、DA、5-HT水平明显增高。抑制MAO-A增加突触处单胺浓度而抗抑郁。促进DA释放和抑制DA再摄取（苯丙胺样作用），如增加运动性，增加对外界刺激的反应性。用于治疗抑郁症，也用于焦虑症和强迫症。常见不良反应如头痛、乏力、心悸、不安、口干、视力模糊、排尿困难、射精困难等，可以引起焦虑，有报道加重躁狂症状。,吗氯贝胺 Moclobemide,选择性MAO-A抑制剂，影响5-HT和NA代谢
17、。治疗抑郁症的疗效相当于米帕明，但其耐受性明显优于三环类药物。不良反应明显低于其他MAO抑制剂。主要不良反应为恶心、头痛、头晕、便秘。,第二节 抗躁狂症药Antimanic Drugs,躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。抗精神病药物也经常用来治疗躁狂症，此外一些抗癫痫药如卡马西平和丙戊酸钠抗躁狂也有效。目前临床最常用的抗躁狂症药是碳酸锂,躁狂,躁狂抑郁症,躁狂抑郁症是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。表现：躁狂或抑郁反复/交替发作发病机理：均有脑5-HT 脑NA：躁狂情绪高涨，联想敏捷，活动增多。脑NA：抑郁。,躁狂抑郁症(manic-depressive p
18、sychosis)的特点是躁狂和抑郁的双相循环发生。锂盐主要用于抗躁狂，对抑郁症也有效，故有情绪稳定药（moodstabilizier）之称。长期重复使用锂盐可以减少躁狂复发，预防抑郁复发也有效，但对抑郁的作用不如躁狂明显。,碳酸锂（Lithium Carbonate）,正常人：对精神运动几无影响。躁狂症者：能控制病人情绪高涨、烦躁不安、活动过度、思维、语言不能自制的躁狂表现。锂盐对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80。,作用机制,1抑制脑内神经未梢对NA、DA的释放，促进其对NA、DA的再摄取，降低突触间隙NA、DA浓度。2抑制肌醇磷酸酶，干扰磷脂肌醇的代谢
19、。,不良反应,胃肠症状、乏力、肌震颤、口干，连用12周后，上述症状减轻或消失。抗甲状腺作用：甲状腺功能低下、甲状腺肿。急性中毒：昏迷、震颤、癫痫发作等。,预防锂中毒,治疗浓度为：0.81.5mmol/L之间血锂浓度与锂中毒有线性量效关系：血锂浓度1.4mmol/L可以中毒1.5-2.0mmol/L为轻度，（消化道症状）2.0-2.5mmol/L为中度，（肌无力、震颤）2.5-3.0mmol/L重度，（意识模糊或昏迷）3.0mmol/L危及生命。,复习思考题,.简述治疗忧郁症的药物分类和作用机制。.为什么选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）成为主要的治疗忧郁症药物。.简述碳酸锂抗躁狂症作用机制。,http:/,谢谢！,
