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1、女性不育的诊断-2012ASRM共识解读,北京协和医院妇产科何方方,诊断原则,不育症女性的诊断学评价应本着系统、迅速和性价比高的方式识别所有相关因素，起初的重点是用最少侵入性的方法找出最常见的不的育原因。,女性不育症诊断学评价的指征,女性不育症诊断学评价的指征是：在规律的无防护性生活12个月后无法成功怀孕的女性(85%)。如果女方年龄在35岁以上，就应该在更早的时间进行评价(15%)，在6个月的努力后没有成功怀孕就可以开始：月经稀发或闭经史已知或怀疑子宫/输卵管/腹腔疾病或III-IV期子宫内膜异位症已知或怀疑男方生育力低,如果可能，应双方同时开始评价。,病史采集,理想的情况下，初次咨询的时间
2、安排应比较宽松，足够取得全面的病史、生育史和家族史的信息，并进行全面的体检。这也是了解患者孕前护理和筛查相关遗传性疾病的机会。,病史采集(现病史),不育症的年限，以前进行的所有评价和治疗的结果月经史（初潮年龄，周期天数和特征，是否有经前紧张，及是否有痛经及其严重程度）妊娠史（妊娠次数、分娩次数、妊娠结局和相关并发症）以前使用的避孕措施性生活频率和有无性功能障碍,病史采集(既往史),既往手术史（术式、适应症和结局），既往住院史、严重疾病或创伤史、盆腔感染性疾病、或性传播性感染的暴露史甲状腺疾病、溢乳、多毛、盆腔或腹腔疼痛和性交困难宫颈涂片检查异常史及后续治疗现用药和过敏史出生缺陷、精神发育迟滞、
3、过早绝经或不能生育或生育力下降的家族史已知环境危险因素的职业和暴露史吸烟史、饮洒史和消遣性毒品或非法毒品使用史,体格检查,体检应记录如下各项：体重、体重指数（BMI）、血压和脉搏甲状腺增大，存在任何结节或压痛乳腺泌乳及其特征雄激素过度分泌的征象阴道或宫颈畸形、分泌物或流出物盆腔或腹腔压痛、器官肿大或包块子宫大小、形状、位置和活动度附件包块或压痛子宫直肠窝包块、压痛或结节,诊断学评估,后续评价应本着全面、迅速和具成本效益的态度找出所有相关因素，起初的重点是用最少侵入性的方法找出最常见的不育症原因。评价的速度和范围应考虑夫妇的意愿、患者年龄、不育症年限、病史和体检的独特特征。,排卵功能,排卵功能障
4、碍在女性不育症中占高达40%。它通常导致明显的月经紊乱（月经稀发/闭经）。应探寻其潜在原因，因为可能需要不同的治疗。有些情况下，可能造成其他方面的健康困扰和后果。排卵功能障碍最常见的原因包括：多囊卵巢综合征、肥胖、体重增加或减轻、体力活动过度、甲状腺功能障碍和高催乳素血症。,排卵障碍的评估,月经史可能是所有人都要记录的。大部分有排卵的月经周期规则且可预测，间隔25至35天，经量正常伴稳定的经前症状。某种程度的波动完全正常。虽然规则和稳定的月经史强烈提示排卵功能正常，但对于不育症的女性还需要有客观的指标。一般不要求子宫出血异常、月经稀发或闭经的患者进行特殊的诊断学检查才能诊断为无排卵。,排卵障碍
5、的评估,基础体温（BBT）测量是一种简单而便宜的评价排卵功能的方法。排卵周期通常有明显的双相BBT曲线，无排卵周期通常是单相模式，但是，有些有排卵的女性也无法记录到明显的双相BBT曲线。黄体期较短（体温升高期10天）可能提示存在轻度的排卵功能障碍。这种检查不能可靠地确定排卵时间，每天记录体温也很麻烦。因此，BBT已经不再是大部分不育症女性评价卵巢功能的最好或最优选的方法。,排卵障碍的评估,血清孕酮测量是检查排卵功能的一种可靠而客观的方法，但要在月经周期的适当时段进行。考虑到排卵周期的正常波动，血清孕酮测量通常应在预计下次月经来潮前约1周进行，而不是月经周期的某个特定日期（如月经周期的第21天）
6、。孕酮浓度高于3 ng/mL提示近期有排卵，但这并不是可靠的证据。虽然通常使用一个更高的阈值（如10 ng/mL）作为衡量黄体功能质量的指标，但是，这个标准并不可靠，因为黄体的孕酮分泌为脉冲式，其血清浓度在几个小时内的变化可能达7倍之多。,排卵障碍的评估,尿黄体生成素，采用各种商用“排卵预测试剂盒”测量LH，可以检测出月经周期中段的LH峰，这一般出现在排卵前1到2天。尿LH测量为排卵提供间接的证据，且有助于确定生育能力最高的时段：出现LH峰的当天及随后的2天。测量结果通常与血清LH峰存在很好的相关性，特别是，如果测量的是当天中午或晚上的尿液标本。但是，各种产品的准确性、使用的方便程度和可靠性差
7、别较大，可能产生假阳性和假阴性的结果。,排卵障碍的评估,子宫内膜活检（EBM）和组织学检查可以证明子宫内膜发育的分泌期改变，这是孕酮的作用结果，因此提示有排卵。在很长一段时间内，用传统的组织学标准给子宫内膜“分期”都是评价黄体功能质量和诊断黄体期缺陷（LPD）的“金标准”。但子宫内膜组织学分期并不是一种正确的诊断方法，因它缺乏准确性和精确度，也不能区分有生育力和没有生育力的女性。因此，不再推荐用子宫内膜活检来评价不育女性的排卵或黄体功能，仅限用于那些强烈怀疑存在特定子宫内膜病变（如肿瘤、慢性子宫内膜炎）的患者。,排卵障碍的评估,经阴道超声波检查可以查明发育卵泡的个数和大小，也可以通过观察卵泡的
8、生长发育、排卵前卵泡的突然塌陷、卵泡边缘变得模糊、内部回声的出现及子宫直肠窝中液体量的增多，提供排卵和黄体化的推理性证据。由于费用和后勤方面的问题，这种方法通常留到简单的方法不能提供必要的信息时才使用，及留给那些为了进行诱导排卵而接受卵巢刺激的患者。,排卵障碍的评估,对于无排卵的不育女性来说，可能还需要进行其他评价，以确定最佳的治疗选择。血清甲状腺刺激素（TSH）和催乳素测量可发现甲状腺疾病和/或高催乳素血症，这些都是需要特殊治疗的疾病。闭经女性需测血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇测量可以区分卵巢衰竭（FSH高，雌二醇低）（可能需要接受卵子捐赠）与下丘脑性闭经（FSH低或正常，雌二醇低）（需要
9、外源性促性腺激素刺激来诱导排卵）的患者。对于无排卵的不育女性来说，在3到6个成功的排卵诱导周期后如果没有成功怀孕，就应该进行额外的诊断学评价，如果已经进行了全面的评价，就要考虑改变治疗方案。,卵巢储备的评估,“卵巢储备”这个概念把生殖潜力作为剩余卵母细胞数和质量的一个函数来看待。卵巢储备的降低或削减（DOR）描述的是：月经规则的育龄女性与同龄的女性相比，对卵巢刺激的反应性或产生卵子的生育力降低。用来评估“卵巢储备”的检查有：周期第3天的FSH和雌二醇测量氯米芬激发试验卵泡早期窦卵泡计数（通过经阴道超声波检查进行）血清抗苗勒氏管激素（AMH）水平。,卵巢储备的评估,检查可能为卵巢储备降低风险升高
10、的女性提供一些预后信息1）年龄在35岁以上；2）有早期绝经家族史；3）单侧卵巢或曾有卵巢手术、化疗或盆腔放疗史；4）原因不明的不育症；5）对促性腺激素刺激的反应性差；6）接受辅助生殖技术（ART）治疗。测量卵巢储备并不能建立卵巢储备降低的诊断，但可以预测对外源性促性腺激素卵巢刺激的反应性，而在更小的程度上，预测ART成功怀孕的可能性。这些检查结果不好，不一定提示无法怀孕。,卵巢储备的评估,周期第3天的FSH和雌二醇:通常用周期第2至5天测得的FSH作为卵巢储备的指标。高值（1020 IU/L）与卵巢刺激反应不良和无法怀孕相关联。按世界卫生组织（WHO）第2届国际标准制定的标准化检测法证明，在预
11、测卵巢刺激反应不良（通常定义为23个卵泡或获卵数4）方面具有高度的特异性（介于83%100%）。但是对于识别反应不良女性的敏感度却变异很大（10%80%）,卵巢储备的评估,不应单纯用基础雌二醇水平来筛查DOR。检测值只是作为一个辅助，来纠正对“正常”基础血清FSH值的解读。如果基础FSH浓度“正常”，但卵泡早期雌二醇水平升高（6080 pg/mL），存在有限的证据提示与反应不良、周期取消率和低妊娠率相关联。,卵巢储备的评估,柠檬酸氯米芬激发试验:CCCT是在柠檬酸氯米芬（每天100 mg，周期第59天）处理前和处理后测量血清FSH，通常是在周期的第3天和第10天。在氯米芬刺激后FSH浓度升高则
12、提示DOR。在周期的第10天，FSH水平的敏感性更高，但与周期第3天的FSH浓度相比，特异性更低。,卵巢储备的评估,窦卵泡计数:窦卵泡计数（AFC）是双侧卵巢中的窦卵泡总数，在卵泡早期通过经阴道超声波检查来观察。窦卵泡的定义是：最大2维平面上测量的平均直径为210 mm或38 mm。AFC较低（窦卵泡总数介于310个）与卵巢刺激反应不良及妊娠失败相关联。,卵巢储备的评估,血清抗苗勒氏管激素（AMH）水平:早期卵泡的颗粒细胞产生的AMH的血清浓度为促性腺激素非依赖性，因此，在同一个月经周期内和不同的月经周期之间维持相对的稳定，正常排卵的年轻女性和不育症女性均是如此。可以在月经周期的任何一天测量A
13、MH水平。总体上，AMH水平较低（1 ng/mL）与卵巢刺激反应不良、胚胎质量差和IVF妊娠结局差相关联。,宫颈因素,宫颈粘液生成异常或精子/粘液相互作用异常极少是不育的单纯病因或主要病因。宫颈粘液检查可能发现需要治疗的慢性宫颈炎的肉眼可见证据。在预计排卵时间之前的短时间内，通过性交后试验（PCT）取得宫颈粘液标本，通过显微镜观察，在性交后数小时内是否存在活动的精子，这是诊断宫颈因素不育的传统方法。但由于这种检查方法的主观性、可重复性差、患者不方便、极少能改变临床处理决策、不能预测受孕的可能性，因此，不再推荐不育女性进行PCT评价。,子宫异常,子宫的解剖或功能异常相对来说是不育女性的非常见病因
14、，但是，应该进行排除。评价子宫的方法包括如下各项：子宫输卵管造影（HSG）可以确定子宫腔的大小和形状，并发现对生殖结局具有潜在影响的发育畸形（单角子宫、子宫隔、双角子宫）或其他获得性异常（子宫内膜息肉、粘膜下肌瘤、宫腔粘连）。但是，对于诊断无症状的不育女性的子宫内膜息肉和粘膜下肌瘤来说，HSG的敏感性相对较低（50%），阳性预测价值（PPV；30%）也较低。,子宫异常,超声波检查（US）可用于诊断子宫病变，包括肌瘤。子宫腔声学造影，包括在子宫腔注入生理盐水后的经阴道超声波检查，可以更好地确定子宫腔的大小和形状，对于发现宫内病灶（子宫内膜息肉、粘膜下肌瘤、粘连斑）的PPV较高（90%），及阴性预
15、测价值（NPV）也更高。宫腔镜是诊断和治疗子宫内病变的最权威方法。由于它也是成本最高、最具侵入性的子宫评价方法，所以，一般在使用侵入性较低的方法（如HSG和子宫腔声学造影）发现异常后，在进行进一步评价和治疗时使用。,输卵管的通畅性的评估,输卵管疾病是不育症的一个重要病因，应特别进行排除。准确诊断和有效治疗输卵管梗阻通常需要使用多种下述技术：子宫输卵管造影（HSG）使用水或脂溶性对比剂，这是评价输卵管通畅性的传统方法，也是标准方法，有一定的治疗益处。HSG可以记录到近端和远端的输卵管阻塞，发现结节性输卵管峡部炎症，观察可能具有预后价值的输卵管细微结构，也可能提示是否存在伞端闭锁或输卵管周围粘连（
16、这些情况下对比剂可能会流动缓慢或积存等）。HSG的PPV和NPV分别为38%和94%。如果检查结果提示近端输卵管阻塞，则需要进一步评价，以排除因输卵管/子宫肌层一过性收缩或插管位置有关的伪影。,输卵管的通畅性的评估,宫腔盐水灌注超声造影（SIS）是一种利用液体和超声波来检测输卵管通畅性的检查。可以通过灌注生理盐水后子宫直肠窝出现液体来观察输卵管的通畅性，但不能区别输卵管是单侧通畅还是双侧通畅。,输卵管的通畅性的评估,腹腔镜和输卵管通色素法经过宫颈注入一种亚甲蓝或靛蓝（更优）的稀释溶液，来检查输卵管的通畅性，记录输卵管近端或远端梗阻。这种方法还可以发现并纠正输卵管因素，如伞端闭锁或输卵管周围粘连
17、，通过低侵入性的方法（如HSG）可能无法发现这些病变。荧光镜/子宫镜选择性输卵管套管插管可以确诊或排除所有HSG或腹腔镜检查提示的近端输卵管阻塞，并可通过使用特殊的插管系统，通过再通术予以纠正。,衣原体抗体检测（CAT）,已经发现，沙眼衣原体的抗体与输卵管病变相关联；但是，这项检查的临床应用很有限。与腹腔镜相比，CAT的敏感性（40%50%）和PPV（60%）一般，但对于发现远端输卵管疾病的NPV较高（8090%）。,腹腔因素的评估,腹腔因素有子宫内膜异位症、盆腔或附件粘连，可能是不育症的原因或原因之一病史和/或体检可能发现疑点，但极少能充分诊断。对于那些无法解释的不育症女性，也应考虑腹腔因素
18、。经阴道超声波检查可以发现其他方法没有发现的可能对生殖功能产生影响的盆腔病变，如子宫内膜异位症。,输卵管的通畅性的评估,腹腔镜能直接观察盆腔的生殖系统解剖，是唯一一种能够特异性诊断影响生殖功能的腹腔因素的方法。轻度子宫内膜异位症对生殖能力的影响相对较小，大部分患有严重附件粘连的女性存在某些危险因素的病史（盆腔痛、中度或重度子宫内膜异位症、盆腔感染或手术史）或HSG结果异常。对于那些有症状或风险因素或HSG或超声波检查异常，又没有其他的ART明显指征（如严重的男方不育因素）的女性，腹腔镜是最明确的指征；对于造影检查正常且无症状的女性，其收获不多。考虑到个体情况，对不育病史较长（3年），没有发现异
19、常的女性，可能需要进行诊断性腹腔镜检查。,小结,对于所有不育的女性，排卵功能评价应是最先开始的诊断评价步骤。如果月经史存在明确异常，要诊断为无排卵不需要进行额外的评价。否则，则需要针对排卵功能进行客观性的测量。如果检测时间正确，血清孕酮浓度高于3 ng/mL，是近期有排卵的可靠的客观证据。在无排卵的不育女性，在3到6个周期的成功诱导排卵治疗后没有怀孕，应作为进一步诊断评价的适应症，或者，如果已经进行了全面的评价，则要考虑改变治疗方案。,小结,应针对卵巢储备降低风险升高的女性，进行卵巢储备的评价，包括周期第3天FSH和雌二醇，柠檬酸氯米芬激发试验，超声波窦卵泡计数或血清AMH。组织学子宫内膜分期
20、并不是评价黄体功能或诊断黄体期缺陷的有效方法。子宫内膜活检应仅限于那些强烈怀疑特定子宫内膜病变（如过度增生/肿瘤，慢性子宫内膜炎）的患者。性交后试验不是评价宫颈因素的有效方法，不应该包括在不育女性的评价项目之中。,小结,常规使用性交后试验(PCT)和子宫内膜活检(EMB)并没有显示出有益，不再推荐作为不育症女性的标准评价方法之一。宫腔检查是不育症女性评价的重要部分，可以实施子宫输卵管造影，宫腔声学造影或宫腔镜。评价输卵管的通畅性是不育女性诊断学评价的一个关键部分。评价输卵管通畅性的所有方法都有其技术上的局限性，在解读检查结果时必须予以考虑。如果诊断仍然存疑，就应该考虑第二种或其他检查。如果有子宫内膜异位症、输卵管阻塞性疾病或严重附件粘连的证据或强烈怀疑，则有行腹腔镜的指征。,结论,仔细的病史询问和体检可以发现不育症的某些特定原因，并有助于锁定最有可能的病因诊断学评价。,谢谢,
