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1、,妇科内分泌学总结,女人的一生,性激素决定,一、生殖内分泌基础二、异常子宫出血三、性分化与发育异常四、性早熟和青春发育延迟五、卵巢早衰的认知与治疗,目录,在生殖周期中，卵巢起维持和中心角色卵巢生物钟。卵巢的基本功能单位是卵泡。卵原细胞在人胚胎8-16周开始有丝分裂、减数分裂，出生时静止于第一次减数分裂双线期的初级卵母细胞，没有卵原细胞。,第一节、生殖内分泌基础,1、卵巢生命周期,一、卵泡的起源 原始生殖细胞（卵黄囊内胚层）卵原细胞（生殖脊，6周左右）二、卵泡的发展,生殖内分泌基础,初级卵母细胞发育：生殖生命期间持续进行，直至绝经结束，完全不依赖促性腺激素作用。1、始基卵泡（扁平颗粒细胞+初级卵
2、母细胞）的形成，开始于胚胎16周，止于生后6月。2、初级卵泡（单层立方颗粒细胞+初级卵母细胞）次级卵母细胞：初级卵母细胞完成第一次减数分裂，在周期LH峰后排卵前发育成（多层立方颗粒细胞+初级卵母细胞）。1、颗粒细胞出现FSH、E、T、P受体，卵泡膜细胞LH受体，具备合成甾体激素的能力。2、成熟的次级卵泡群构成窦前卵泡池（1级卵泡），为依赖FSH的卵泡第一次募集提供来源。,生殖内分泌基础,卵巢生命周期,（1）卵泡募集与选择,生殖内分泌基础,卵泡发育的启动及排卵前优势卵泡的选择：五级窦卵：形成卵泡腔，卵泡增大直径达500微米募集：卵巢内有一组窦状卵泡群进入生长发育轨道选择：FSH阈值最低的一个卵泡
3、发育成为优势卵泡排卵前卵泡：优势卵泡增大至18mm左右，颗粒细胞内出现LH受体及PRL受体，具备了对LH、PRL的反应性,（2）卵泡的排出,生殖内分泌基础,（3）黄体期和黄体-卵泡转化期（月经期）,黄体期黄体寿命和激素合成能力依赖于持续和张力性的LH分泌（受体量）排卵后8-9天血中E2及P达高峰，分泌呈脉冲式特征；黄体于排卵后9-11天快速退化（黄体溶解）；黄体功能寿命期11-16天；妊娠早期，HCG防止黄体退化至胎盘生成。黄体-卵泡转化期（月经期）从黄体开始退化，E2、P分泌减少的黄体晚期开始，至下一个月经周期卵泡募集结束，以月经来潮为标志（上周起D27、28，本周期D1、2、3）。FSH从
4、最低值（4mul/ml）上升至10-15mul/ml，高于LH幅度，募集已经发育了近70天的5级卵泡群进入下一个指数生长期排卵。,生殖内分泌基础,（一）黄体形成的过程,生殖内分泌基础,1、黄体功能决定于排卵前卵泡的发育：,依赖于FSH的颗粒细胞的分化，不仅负责成熟卵泡雌激素的产生，而且也为在排卵后颗粒黄体细胞能够迅速产生孕激素奠定基础。,FSH次级后的颗粒细胞中：甾体激素合成酶的mRNA及酶活性是增加的，LH受体也明显增加,生殖内分泌基础,依赖于LH，颗粒细胞、膜细胞黄素化；细胞形态：直径变大，内质网增多，线粒体带管状脊细胞功能：分泌雌激素、孕激素,2、黄体化过程：,生殖内分泌基础,3、血管的
5、生成：,排卵后，周围机制中毛细管合成纤维细胞增生浸润基底膜，黄体内血管迅速生成，可能与血管生成因子的条调节有关。,作用：为黄体细胞输送营养运输黄体产生的甾体激素至周身循环输送合成孕激素原料：低密度脂蛋白胆固醇,生殖内分泌基础,生殖内分泌基础,主要包括雌激素、孕激素以及雄激素，它们均为甾体激素。,卵巢性激素：,两细胞、两促性腺激素学说：卵巢雌激素生物合成中需要两种细胞和两种促性腺激素的共同参与，卵泡生长发育FSH依赖 卵泡膜细胞LH受体，产生雄烯二酮、睾酮，为颗粒细胞合成雌激素提供前体。其量直接影响颗粒细胞芳香化效率；颗粒细胞存在FSH受体，FSH诱导FSH受体生成，FSH诱导芳香化酶活性，产生
6、雌激素；随着卵泡发育，FSH诱导颗粒细胞出现LH受体；两种细胞都可产生17-羟孕酮、孕酮；排卵前由FSH诱导，颗粒细胞以芳香化酶活性为特征，主要产生雌激素。排卵后由LH诱导，颗粒细胞开始分泌孕酮,1、卵巢性激素的合成和代谢,合成：两种细胞-两种促性腺激素学说,代谢：主要在肝内代谢经肾脏排出体外,生殖内分泌基础,双氢睾酮,睾酮,17雌二醇,17羟孕稀醇酮,17羟孕酮,11去氧皮质醇,皮质醇,孕烯醇酮,孕酮,11去氧皮质酮,皮质酮,类固醇生物合成途径和相关酶,17 羟 化 酶,21羟化酶,11羟化酶,5还原酶,芳香化酶,17、20碳链裂解酶,胆固醇,去氢表雄酮,雌酮,雄稀二酮,卵巢生命周期,2、卵
7、巢分泌性激素的周期性变化,雌激素：两个高峰：排卵前/排卵后第78日,孕激素：黄体期开始分泌排卵后第78日达最高峰,雄激素：排卵前循环血中雄激素升高促进非优势卵泡闭锁、提高性欲,生殖内分泌基础,主要来自优势卵泡。卵泡发育进入活跃期后上升，成倍递增。排卵前24-36小时达峰，（雌激素第一峰,200pg/ml），提示卵泡发育成熟 排卵后快速下降，约为峰值的50%排卵后7-8日，再度上升形成雌激素第二峰，着床窗。,E2：双峰曲线,生殖内分泌基础,排卵前与LH峰同步开始缓慢上升排卵后随黄体形成，逐渐升高，排卵后一周，形成孕激素峰，血孕酮3-5ng/ml为排卵标志。黄体期测定任意一次孕酮值10ng/ml，
8、三次30ng/ml，可认为黄体功能正常。黄体功能不足黄体期2-3次，均值5ng/ml，和值15ng/ml。,P-单峰,生殖内分泌基础,中晚卵泡期受E2和抑制素B的负反馈影响，FSH下降。排卵前逐渐增加的孕酮引起FSH峰，促使颗粒细胞LH受体生成。黄体期保持低水平以抑制卵泡发育。黄体溶解，E2、P、抑制素A下降，FSH再次上升，新卵泡发育。,FSH单峰,生殖内分泌基础,LH基础值5-10mul/ml LH在2小时内倍增，提示波峰启动，通常持续48-50h；LH快速上升持续14h；排卵多出现在LH峰值后的10-12h（或波峰启动后32-36小时）。,LH陡峰是即将排卵的可靠指标,生殖内分泌基础,人
9、月经周期中每天血清中LH、FSH、E2、P、17-OHP浓度曲线,生殖内分泌基础,正常育龄妇女性激素水平检测（参考值）,生殖内分泌基础,异常子宫出血：（abnormal uterine bleeding，AUB）是指非正常情况下的异常子宫出血。,第二节、异常子宫出血,血液系统疾病（最常见的全身心疾病）特发性血小板减少 凝血因子缺乏 造血功能性疾病等严重的肝肾疾病,异常子宫出血,一、全身疾病引起的AUB,异位妊娠和先兆性流产的早期临床症状均有不规则出血。,异常子宫出血,二、妊娠相关疾病引起的AUB,三、妇科疾病引起的AUB,外阴、阴道的损伤阴道、宫颈和子宫的炎症宫颈、子宫、卵巢和输卵管肿瘤,四、
10、医源性因素引起的AUB,放置宫内节育器（IUD）甾体激素避孕措施抗凝剂的应用,下丘脑-垂体-卵巢（H-P-O）轴功能异常，是一类非器质性疾病引起的出血，属于功能失调性子宫出血范畴。,异常子宫出血,五、H-P-O轴功能异常引起的AUB,六、子宫内膜/肌层病变引起的AUB,最常见于青春期和围绝经期女性。最基本的病理生理变化是无周期性排卵，缺乏孕激素，子宫内膜等靶器官仅仅收到雌激素的单一影响，无分泌期变化。在雌激素的长期作用下子宫内膜可能出现单纯性增生、复杂性增生、甚至非典型增生和癌变。还有少数女性由于雌激素分泌不足、内膜出现萎缩性改变。,异常子宫出血,1、无排卵引起的功能失调性子宫出血,H-P-O
11、轴刚刚启动，功能尚未成熟、完善，达不到稳定的周期性卵泡发育、成熟和排卵。青春期功能失调性子宫出血的近期治疗目标是止血，远期治疗目标是预防长期无排卵导致潜在的子宫内膜病变。,异常子宫出血,a、青春期功能失调性子宫出血,主要用性激素：雌激素通过子宫内膜增殖修复；孕激素促使子宫内膜转化为分泌期或萎缩。,异常子宫出血,止血,对未婚无性生活史青年除外内膜病变，不轻易作刮宫术。仅适于大量出血而使用药物治疗无效，需立即止血或检查子宫内膜组织学者。,异常子宫出血,刮宫术,1、一般止血药2、非甾体抗炎药物矫正贫血（中-重度贫血患者，给予铁剂和叶酸或是输血）抗炎治疗,异常子宫出血,辅助治疗,对达到止血目的患者，随
12、后采取措施调节周期，防止功血再次发生。,异常子宫出血,调节周期,围绝经期功血患者因已进入卵巢衰退期，卵泡发育周期不稳定，因而性激素分布周期不稳定。以止血、调整周期、防止内膜癌变、改善生活质量为原则，使其平稳过渡至绝经期。,异常子宫出血,b、绝经过渡期功能失调性子宫出血,性激素止血：孕激素内膜脱落法、孕激素内膜萎缩法、口服避孕药、雄激素制剂刮宫辅助治疗（同青春期功血）控制周期孕激素后半期法孕激素全周期法复方口服避孕药（注意血栓性疾病、心血管疾病等以及35岁以上妇女）雌孕激素周期序贯治疗宫内孕激素释放系统（曼月乐环）手术治疗,异常子宫出血,治疗方案,排卵期出血月经中期出血（需排除子宫来源出血或器质
13、性病变）围排卵期出血（一般无需处理）黄体机能不足有生育要求者促排卵无生育要求者黄体周期补充孕激素710天、复方口服避孕药、人工周期观察，不予处理内膜萎缩脱落不全,异常子宫出血,2、有排卵功能失调性子宫出血,1、男性的外生殖器的发育依赖什么因素？,第三节、性分化与发育异常,思考题：,答：雄激素（睾酮-双氢睾酮）。雄激素本身或雄激素受体出问题都会影响男性的外生殖器的发育。,2、女性的外生殖器的发育依赖什么因素？,答：女性的外生殖器是一个自然过程，不需要性激素的作用，只要胚胎时期没有雄激素的作用或雄激素的作用比较弱，外生殖器就会向女性方向发育。,雌激素,答：男性的内生殖器的正常发育依赖睾酮以及附中神
14、官抑制因子（也称苗勒氏管抑制因子，MIS），由发育的睾丸分泌。睾丸通过分泌雄激素发出信号作用于中肾管，使其最终发育形成附睾、输卵管和精囊腺。MIS则作用于同侧的副中肾管，使其退化，不能发育为输卵管、子宫和阴道上端（一侧睾丸分泌的MIS只对同侧的副中肾管具有抑制作用）。睾丸的发育由Y染色体决定。,3、男性的内生殖器的发育依赖什么因素？有谁分泌？分泌器官由什么决定？,答：女性内生殖器发育的必备条件是没有发育的睾丸，没有MIS，则内生殖器往女性方向发育。若一侧有睾丸，一侧没有睾丸，则一侧没有卵管子宫，另一侧有卵管子宫。,4、女性内生殖器发育的必备条件是什么？,性腺的分化生殖管道的分化外生殖器的分化,
15、性分化与发育异常,一、正常性分化发育过程,1、未分化性腺的发生 中肾嵴内侧生殖腺嵴 生殖腺嵴表面上皮 初级性索 原始生殖细胞（卵黄囊内胚层）迁移生殖腺嵴（6周左右），形成原始性腺。（注：原始性腺无性别差异，但具有分化为卵巢或睾丸的双重潜质）,（一）性腺的分化,性分化与发育异常,2、睾丸和卵巢的分化 XY，未分化性腺睾丸（约8周开始）XX，未分化性腺 卵巢 性别决定的根本原因是性染色体。Y染色体短臂上有决定睾丸分化的基因睾丸决定因子（TDF）,1、未分化期（前8周）两套生殖管道：中肾管、中肾旁管2、男性生殖管道的发生睾丸曲细精管的支持细胞产生MIS（抗苗勒氏管激素，AMH）中肾旁管退化（10周时
16、几乎完全消失）睾丸间质细胞产生雄激素（9周时）中肾管分化为男性内生殖器（约12周时完成）3、女性生殖管道的发生无雄激素中肾管退化消失无MIS中肾旁管发育为女性内生殖器（约12周时完成）,（二）生殖管道的分化,性分化与发育异常,睾丸产生的MIS只对同侧的副中肾管有效,正常性分化发育过程,性分化与发育异常,AMH,性分化与发育异常,未分化期生殖结节、生殖褶皱和生殖隆起在妊娠910周时开始分化，与1213周完成男女外生殖器的分化,（三）、外生殖器的分化,性分化与发育异常,睾丸分泌的睾酮在外周经5-还原酶转化为双氢睾酮，在此两激素的作用下生殖结节分化为阴茎头，生殖褶皱形成阴经体，生殖隆起形成阴囊。无足
17、量雌激素影响，生殖结节分化为阴蒂，生殖褶皱分化为小阴唇，生殖隆起分化为大阴唇。,性分化与发育异常,二、性发育异常的分类,完全型雄激素不敏感综合征,性分化与发育异常,第四节、性早熟和青春发育延迟,性早熟和青春期发育延迟,性早熟和青春期发育延迟,性早熟和青春期发育延迟,性早熟和青春期发育延迟,性早熟和青春期发育延迟,第五节、卵巢早衰的认知与治疗,卵巢早衰（POF)：指女性在40岁之前出现闭经，卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)水平升高(FSH40IU/L），雌激素水平降低的一种综合征。卵巢早衰的发病率为0.3-3%。占原发性闭经的20-25%，继发性闭经10%-20%。无遗传因素、无医源性因
18、素的POF在青少年中也不少见。,卵巢早衰的病因卵巢早衰的病理生理卵巢早衰的分类卵巢早衰的诊断方法卵巢早衰的治疗,卵巢早衰的认知和治疗,卵巢早衰的认知和治疗,1、卵巢早衰的病因,遗传因素1X染色体异常:(卵巢的发育1条X染色体已足够；卵子的发育则需要2条有活性的X染色体）:Turner 综合征及X染色体微缺失 Turner 综合征（最常见的引起POF的明确病因）脆性X染色体综合征(fragile X,FRAXA)、X染色体的POF候选基因。2常染色体的各种相关基因：FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突变和半乳糖血症都可能与卵巢早衰相关。免疫因素自身免
19、疫性甲状腺炎（伴随POF的自身免疫疾病中最常见）系统性红斑狼疮重症肌无力甲状旁腺功能减退类风湿性关节炎特发性血小板减少性紫癜糖尿病等手术、化疗、放疗和环境毒素酶缺陷特发性POF,子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术、卵巢肿瘤剥除术或一侧卵巢切除术等手术直接切除双侧卵巢后其临床表现与卵巢早衰一致，但不属于卵巢早衰化疗药物的效果取决于它破坏快速分裂的细胞的能力（卵巢破坏的最初阶段涉及增生的颗粒细胞和卵泡膜细胞，它们是发育中卵泡的重要组成部分）环境毒素引起卵细胞破坏可导致卵巢衰竭。吸烟是被研究最广泛的改变卵巢功能的毒素。,卵巢早衰的认知和治疗,手术、化疗、放疗和环境毒素,半乳
20、糖血症：因半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶(GALT)缺乏导致的半乳糖代谢障碍，从而易引起卵巢衰竭。胆固醇裂解酶缺陷17羟化酶缺陷17-20碳链裂解酶缺陷,卵巢早衰的认知和治疗,酶缺陷,卵巢早衰的认知和治疗,双氢睾酮,睾酮,17雌二醇,17羟孕稀醇酮,17羟孕酮,11去氧皮质醇,皮质醇,孕烯醇酮,孕酮,11去氧皮质酮,皮质酮,17 羟 化 酶,21羟化酶,11羟化酶,5还原酶,芳香化酶,17、20碳链裂解酶,胆固醇,去氢表雄酮,雌酮,雄稀二酮,虽然目前研究已发现多种病因与POF相关，但仍有大部分病例未找到明确病因，所以把这部分病例定义为特发性POF。,卵巢早衰的认知和治疗,特发性POF,卵泡衰竭（
21、ovarian follicle depletion）和卵泡功能失调（ovarian follicledysfunction）。原始卵泡池不足和卵泡闭锁加速是导致卵泡衰竭的原因。,卵巢早衰的认知和治疗,2、卵巢早衰的病理生理,血FSH持续在40IU/L以上，E2常低于100pmol/L，P低于2nmol/L,若伴有甲状腺或肾上腺的自身免疫性疾病并引起其功能低下，则皮质醇、T3、FT3、T4、FT4水平低下，ACTH及TSH水平升高。,卵巢早衰的认知和治疗,POF发生内分泌的变化,颗粒细胞,Inhibin（抑制素）,AMH（抗苗勒氏管激素）,（选择性抑制卵泡刺激素FSH的分泌）,（可做为评估卵巢
22、库存水位的指标）,FSH,优势卵泡选择和募集,未成熟卵泡的颗粒细胞不适时的成熟,更多卵泡闭锁,卵泡池耗尽,雌激素水平下降,绝经,AMH是转化生长因子（TGF-）超家族成员。AMH是由睾丸未成熟的Sertoli细胞及卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌。AMH是卵泡生长发育的调节因子，AMH参与生理性卵泡形成过程中的两次重要募集：始基卵泡募集和优势卵泡募集。AMH通过旁分泌抑制卵泡从始基卵泡池进入生长卵泡池，从而调控始基卵泡的募集。AMH在始基卵泡向生长卵泡的转换期和早窦卵泡期通过AMH受体直接或间接影响卵泡的发育过程，可抑制卵泡的生长，防止卵泡过快过早消耗，保存卵巢的储备功能。过高的AMH对卵
23、泡的生长和发育有抑制作用，缺乏AMH的卵泡对FSH更敏感。AMH随年龄增加而下降，至绝经前和绝经期检测不出，是预测卵巢储备的标志物。,AMH,卵巢早衰的认知和治疗,INHB主要由中小窦状卵泡颗粒细胞产生，因而INHB较FSH更能直接反映卵巢的储备。INHB水平在FSH、E2上升之前，已开始下降，因此认为，INHB是预测卵巢储备功能的敏感性指标INHB是转化生长因子超家族的成员，包括抑制素-A和INHB。抑制素-A主要在黄体期分泌（由优势卵泡及黄体分泌），INHB则主要在卵泡期分泌（由中小窦状卵泡分泌），并可选择性地抑制FSH的分泌。INHB的主要生理作用是对垂体FSH的合成和分泌具有负反馈调节
24、作用，并在卵巢局部调节卵泡膜细胞对Gn反应。INHB水平代表窦卵泡的数目，其预测卵巢反应的敏感性优于基础FSH水平。INHB水平下降说明窦卵泡数目减少，提示卵巢储备功能降低。,抑制素B(inhibin，INHB),卵巢早衰的认知和治疗,基础INHB45pg/ml提示卵巢储备功能下降,卵巢早衰的认知和治疗,3、卵巢早衰的分类,Van Kasteren根据POF 的病因和发病机理将其分为医源性、感染、酶缺乏、遗传(细胞基因和基因突变)、自身免疫和特发性七大类,1性腺未发育者，原发闭经，性腺发育不全者初潮延迟或月经不规则，痛经。2性腺发育继发不孕，数年后月经逐渐稀少直到闭经。3低雌激素症状：有排卵者
25、，典型的POF有潮热，性腺功能减退表现，如盗汗、便秘、脱发、阴道干燥、性交痛、性欲下降、甲状腺功能低下、泌尿系感染、体重增加、焦虑、多疑等。4乳房萎缩下垂，皮肤松弛粗糙、紧张、多梦、多疑、心悸、骨质疏松、关节痛、生殖器官炎症、子宫下垂、尿失禁、便秘、痘痘、色斑等。,卵巢早衰的认知和治疗,4、卵巢早衰的临床表现,卵巢早衰的认知和治疗,辅助检查,卵巢早衰的认知和治疗,1、阴道脱落细胞学：显示雌激素水平低下。2、激素测定：内分泌激素的测定FSH，LH程度明显生高，E2程度会明显降低，均达到绝经期水平，需要化验3次后方能确诊。（E213/L，LH301u/L，PRL正常，T5ng/dl）3、B超：显示
26、卵巢小，未见卵泡者属卵巢早衰。4、腹腔镜检查或剖腹卵巢活体组织检查：患者可见卵巢小，萎缩，卵泡不明显，镜下未见始基卵泡，卵巢间质纤维化，卵巢内可找到抗卵巢抗体。5、染色体组型为46，xx。通过垂体兴奋试验可鉴别多囊卵巢，用ELIS方法测定抗体，可鉴别是否存在自身免疫问题。,1、西医治疗2、中医辨治3、日常调护,卵巢早衰的认知和治疗,5、卵巢早衰的治疗,1、西医治疗,卵巢早衰的认知和治疗,HRT（hormone replacement therapy）1.雌激素替代疗法（HRT）：刺激卵泡发育对一般的女性来讲，口服补充是比较多也是比较常见的。2.免疫治疗：自身免疫抗体阳性（抗卵巢抗体）患者，可给与肾上腺皮质激素代表药物。3.手术治疗：对于因卵巢血管因素导致卵巢营养缺失而发生的POF者应早诊断，早治疗，4、卵巢冷冻移植:需放化疗患者在这之前冷冻，然后解冻在输入患者体内。5.辅助疗法：注意休息增加睡眠。使脑垂体能够充分分泌调节行激素，使性腺轴能够平衡调节和接受营养分配。总结：选择何种治疗方法：根据年龄，病因，有无生育需要作出综合判断。,1、中医辨证论治。2、OTC中成药：目前唯一在产品包装上可以标注改善卵巢功能的药物就是坤泰胶囊。SFDA认可的。,卵巢早衰的认知和治疗,2、中医治疗,Thank you！,
