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1、汤慧芳,肾上腺皮质激素类药物,下丘脑,腺垂体,Glucocorticoids,肾上腺皮质,肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质由外向内依次分为：球状带：合成盐皮质激素束状带：合成糖皮质激素网状带：合成性激素,糖皮质激素,生理剂量维持正常物质代谢，缺乏时，将引起代谢失调而死亡。超生理剂量时，除影响物质代谢以外，还有抗炎、免疫抑制、抗休克等广泛的药理作用。,常用药物:氢化可的松可的松泼尼松泼尼松龙氟泼尼松龙地塞米松,糖皮质激素,短效糖皮质激素,中效糖皮质激素,长效糖皮质激素,肾上腺皮质激素类的化学结构,Cortisone可的松,Hydrocortisone氢化可的松Cortisol,Prednison
2、e泼尼松,Prednisolone泼尼松龙,Fluocinolone氟轻松,地塞米松,H,构效关系（Structure-effects relationships）,C12双键的引入：可的松泼尼松 氢化可的松泼尼松龙C16羟基的引入：泼尼松龙曲安西龙C6甲基的引入：泼尼松龙甲泼尼龙C9氟的引入：泼尼松龙倍他米松 地塞米松,抗炎作用及糖代谢作用增强,常用糖皮质激素类药物的比较,药动学作用特点：,氢化可的松在血浆中约90%为结合型，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，CBG在肝中合成，因此，肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才具有活
3、性，因此严重肝功能不全的病人只能选用氢化可的松和泼尼松龙。,糖皮质激素,生理效应：主要影响物质代谢过程。糖代谢：增加肝、肌糖原含量和升高血糖。蛋白质代谢：抑制合成，促进分解，负氮平衡。脂质代谢：抑制合成，促进分解。长期大量应用引起脂肪重新分布，分布面、胸、背及臀部，形成满月脸及向心性肥胖。水和电解质代谢：保钠排钾,脂肪重新分布于面、胸、颈背及臀部，形成满月脸及向心性肥胖。,生理效应：主要影响物质代谢过程。,水、电解质代谢：有一定盐皮质激素样保钠排钾作用。长期应用促进钙、磷排泄，导致骨质脱钙。允许作用：对有些组织细胞虽无直接活性，但可以给其他激素发挥作用创造有利条件。如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的
4、血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。,糖皮质激素,药理作用抗炎作用免疫抑制和抗过敏作用抗休克作用其他,退热,血液和造血系统,中枢神经系统,骨骼,1.抗炎作用*：作用强大，对抗各种原因引起的炎症。1早期：减轻渗出水肿毛细血管扩 张白细胞浸润及吞噬反应改善 红、肿、热、痛等症状。2后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的 增生，延缓肉芽组织生成防止粘 连和瘢痕形成，减少后遗症。3糖皮质激素在抑制炎症，减轻症状的同 时，也降低防御功能，可致感染扩散，阻碍创口愈合（所以临床上不能滥用激 素）。,Anti-Inflammatory Actions of Glucocorticoids,基因效应,G R,H
5、sp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,转录因子（如转录因子活性蛋白-1，AP-1）与DNA上的nGRE结合后，通过mRNA的作用合成细胞因子而引起炎症反应。GCS与GR结合进入细胞核内，与nGRE结合使AP-1的作用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。,GCS与GR结合进入细胞核内，与GRE结合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，许多炎症因子的生成减少，因而发
6、挥抗炎作用。,抗炎作用机制,抑制炎症相关因子的基因转录,抑制细胞因子的基因转录抑制化学因子的基因转录抑制黏附分子的基因转录抑制炎症介质相关酶的基因转录,iNOS,COX-2,PLA2,促进抗炎因子的基因转录 促进抑制蛋白脂皮素1（lipocortin 1）的转录 抑制磷脂酶A2 前列腺素、白三烯 促进血清白细胞蛋白酶抗制剂的转录 促进IL-10的转录 促进IL-1受体拮抗剂的转录 促进I-B的转录抑制炎症相关受体基因的表达,对免疫系统的抑制作用，机制：对体液免疫及细胞免疫的影响 对细胞因子的影响 对免疫细胞的其他影响,小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫,2.免疫抑制作用*：,对免疫过程的许多
7、环节均有抑制作用。1抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。2淋巴细胞破坏或游出淋巴细胞减少。,3.抗过敏作用,糖皮质激素能减少肥大细胞释放组胺、5-HT、过敏性慢反应物质、缓激肽，减轻过敏性症状。,4.抗休克作用*,超大剂量的皮质激素类药物广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。,4.抗休克作用*,作用机理：抑制炎症介质产生，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。扩张痉挛的血管，加强心肌收缩力。提高机体对细菌内毒素的耐受力。但对外毒素无防御作用。,1 退热作用 用于严重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退热作用。与减少内源性致热源的释放有关。但在发热
8、诊断未明前，不可滥用，以免掩盖症状使诊断发生困难。,5、其它作用,2对血液和造血系统：刺激骨髓造血机能红细胞和血红蛋白含量大剂量血小板，纤维蛋白原浓度 凝血时间，中性粒细胞数目，但 其游走，吞噬，消化及糖酵解功能 血中淋巴细胞数目。,5、其它作用,3对中枢神经系统：提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠、偶尔诱发精神病，大剂量对儿童致惊厥。4骨骼：抑制骨细胞活力，减少胶原合成，促进分解，所以大剂量应用时可出现骨质疏松，甚至压缩性骨折。,5、其它作用,Glass is over!,临床应用*：1、严重急性感染2、过敏性疾病和自身免疫性疾病3、抗休克应用 4、某些血液病5、局部应用6、替代
9、疗法,糖皮质激素,1、严重急性感染*：(1)有利于缓解急性炎症反应，提高机体对内毒素的耐受力。(2)对某些感染，早期大剂量短疗程应用防止或减少某些炎症的并发症和后遗症的发生：如用于结核性胸膜炎、脑炎、心包炎、损伤性关节炎等。(3)必须与有效抗菌药合用，对抗菌药不能控制的感染不用或慎用，所以一般不用于病毒性感染。,2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病：(1)自身免疫性疾病：用于风湿病、系统性红斑狼疮等。一般采用综合疗法，不宜单用。(2)过敏性疾病：应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药治疗。严重者可用皮质激素作为辅助治疗。(3)器官移植排斥反应：与环孢霉素A合用，疗效更佳。,3、抗休克应用
10、：超大剂量的皮质激素类药物广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。临床应用原则*：1).早期应用，越早越好。2).大剂量，甚至超剂量。3).疗程要短，一般不超过3天。4).合用足量有效抗菌药。,4、某些血液病 用于急性淋巴细胞性白血病、再障、过敏性紫癜等。停药易复发。5、局部应用 用于湿疹、肛门瘙痒、接触性皮炎、牛皮癣等。6、替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。,主要不良反应及其防治*：1.长期大量应用引起的不良反应消化系统并发症诱发或加重感染 医源性肾上腺皮质功能亢进心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口延迟愈合等 其它 精神失常。精
11、神病或癫痫史者禁用或慎用。,1)消化系统并发症,刺激胃酸、胃蛋白酶分泌。诱发或加重溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。,2)诱发或加重感染,因皮质激素抑制机体防御功能所致，可诱发感染或使体内病灶扩散。故结核病患者必要时应并用结核药。,3)医源性肾上腺皮质功能亢进 因脂质代谢和水盐代谢紊乱所致。临床症状如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退，必要时对症治疗。抗高血压治疗、抗糖尿病治疗、补钾、低盐饮食。,4)心血管系统并发症,因水、钠潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。,5)骨质疏松,因皮质激素抑制蛋白质合成，促进分解，及增加钙、磷排泄
12、，导致骨质疏松，伤口愈合延迟。特别是儿童、绝经期妇女和老人,长期大剂量应用后出现的不良反应,2.停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象,1)医源性肾上腺皮质功能不全,长期连续应用糖皮质激素，可反馈性抑制脑垂体前叶ACTH的分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。停药后3-5个月垂体才能恢复分泌ACTH的功能，6-9个月肾上腺才能对ACTH起反应，因此要逐渐缓慢减量后停药。,2)反跳现象,病人对该激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快可导致病情复发或恶化（反跳现象）。需要停药时，应当逐渐减少剂量至最小程度，无病情反复时可以停药。如停药后遇到严重应激情况（感染、创伤、手术等）或出现
13、反跳现象时，常需加大剂量再次用药。,禁忌症,严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质功能亢进、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药物不能控制的感染如病毒感染等。,【用法与剂量】,大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法,适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救,适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。,多用于结缔组织病和肾病综合征等,糖皮质激素,糖皮质激素,糖皮质激素分泌有昼夜节律性：每日上午810点时最高，随后逐渐下降，午夜12时为最低，这是ACTH昼夜节律所致。在一般剂量维持疗法中：每日晨给药和隔晨给药，模拟体内生
14、物节律，减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。,醛固酮、去氧皮质酮保钠排钾作用。用于慢性皮质功能减退症，恢复水、电解质的平衡。,盐皮质激素,作用机制：垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素（CRH）的作用下，在脑垂体嗜碱细胞内合成的。糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用，抑制CRH及ACTH的分泌。生理情况下，下丘脑和垂体及肾上腺三者处于相对的动态平衡。ACTH缺乏，引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能减退。ACTH也可控制本身释放的短负反馈调节。,促皮质素,临床评价：促进糖皮质激素分泌，但是只有在皮质功能完好时才能发挥治疗作用。,促皮质素,本类药物可以代替外科的肾上腺皮质切除术，临床上常用的有米托坦和美替拉酮。米托坦：作用于束状带和网状带细胞，使其萎缩、坏死。美替拉酮：抑制11 羟化反应。,皮质激素抑制药,The end,
