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1、ARBs在高血压治疗中的地位,从降压到靶器官保护,吸烟血脂异常糖尿病重构/纤维化,肥胖糖尿病,左心室结构和功能正常,左心室重构,亚临床左心室功能障碍,临床心力衰竭,数年/数月,数年,HTN,MI,LVH,HF,收缩功能障碍,舒张功能障碍,Levy et al.JAMA 1996;275:1557,从高血压到心力衰竭,降压目标,SBP(mmHg)DBP(mmHg)一般高血压 14090合并糖尿病 13080合并肾脏病变 13080,Chobanian AV et al.JAMA.2003;289:25602572.,JNC 7&ESH/ESC 2003 高血压指南,Initial Drug Ch
2、oices*,JNC 6:Treatment of Hypertension,Compelling Indications:No ARBs Heart failure ACE inhibitorsDiureticsMyocardial infarction-blockers(non-ISA)ACE inhibitors(with systolic dysfunction)Diabetes mellitus(type 1)with proteinuriaACE inhibitorsIsolated systolic hypertension(older persons)Diuretics pre
3、ferredLong-acting dihydropyridine calcium antagonists,*Based on randomized controlled trials.,HEAAL,JNC 7 中的强制性适应证,JAMA.2003;289:2560-2572,强制性适应症,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,醛固酮拮抗剂,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危危险,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,用药选择,1.心力衰竭 ACEI,Diur+B,ARB,2.心肌梗死B,ACEI3.冠心病高危 B,CCB+Diur,ACEI4.糖尿病,蛋白尿 ACEI,CCB+Diur,B,
4、ARB5.肾脏疾病 ACEI+ARB 6.卒中复发预防 Diur,ACEI,JNC-6 WHO JNC-7(1997)(2003),抗高血压药物的选择,抗高血压治疗的获益主要取决于血压降低本身 不同类别的抗高血压药物具有特别的临床益处,ARBs 优越的降压作用,ARBs 降压疗效,VALUE研究：缬沙坦降压幅度-15.5/-8.2 mmHgLIFE研究：氯沙坦降压幅度-30.2/-16.6 mmHgSCOPE研究：坎地沙坦降压幅度-20.7/-10.8 mmHg,SeDBP from baseline(mmHg),Irbesartan300 mg(n=134),Irbesartan150 mg
5、(n=129),Losartan100 mg(n=131),Placebo(n=138),Time(weeks),0,1,4,8,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,*,*,伊贝沙坦 vs 氯沙坦 固定剂量治疗后平均坐位舒张压的变化,Kassler-Taub K et al.Am J Hypertens 1998;11:44553.,*p 0.01 vs.losartan p 0.02 vs.losartan,伊贝沙坦 vs 氯沙坦 固定剂量治疗后平均坐位收缩压的变化,*p 0.01 vs.losartan,*,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,0,1
6、,4,8,Irbesartan300 mg(n=134),Irbesartan150 mg(n=129),Losartan100 mg(n=131),Placebo(n=138),Kassler-Taub K et al.Am J Hypertens 1998;11:44553.,SeSBP from baseline(mmHg),Time(weeks),Trough ABP from baseline(mmHg),ADBP,伊贝沙坦 vs 缬沙坦 24小时动态血压谷值的变化,Mancia G.Blood Pressure Monitoring 2002;7(2):13542.,0,-2,-4
7、,-6,-8,-10,-12,ASBP,(p=0.035),(p 0.01),Irbesartan 150 mg,Valsartan 80 mg,N=426,伊贝沙坦 vs 氨氯地平 治疗6个月后的血压变化,Gaudio C et al.J Cardiovasc Pharmacol 2003;42(5):622-8.,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,SBP,DBP,mmHg,Amlodipine 5-10 mgIrbesartan 150-300 mg,-25,-29.4,-21,-22.9,Hours,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,2
8、1,22,23,0,1,2,3,4,5,6,7,8,-26.6Peak,-25.8Trough,SystolicBloodPressure(mmHg),SI=1.76 0.9,T/P ratio 0.97,伊贝沙坦300mg：SBP之T/P比值和平滑指数,180,160,140,120,100,Coca A et al.Clin Ther 2003;25:2849-64.,SI=BP/SDh,-16.7Peak,-14.4Trough,T/P ratio 0.89,SI=1.48 0.6,110,100,90,80,70,60,50,DiastolicBloodPressure(mmHg),H
9、ours,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Coca A et al.Clin Ther 2003;25:2849-64.,伊贝沙坦300mg：DBP之T/P比值和平滑指数,SI=BP/SDh,IRMA 2:伊贝沙坦降压疗效,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,Control,Irbesartan 150 mg,基线,治疗后,84,153,153,145,143,142,90,84,90,84,91,153,Irbesartan 300 mg,(n=201),(n=
10、195),(n=194),mm Hg,Parving HH et al.N Engl J Med.2001;345:870-878.,治疗3个月的目标血压:135/85 mm Hg。随访24个月,IRMA 2:初级终点,14.9,9.7,5.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,临床蛋白尿百分比,Control,Irbesartan 150mg,Irbesartan 300mg,n=201,n=195,n=194,3个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益,Parving:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,RRR=Relative risk redu
11、ction,39%RRRP=0.085,70%RRRP=0.0004,IDNT:伊贝沙坦降压疗效,Irbesartan 的降压作用与 Amlodipine 相同,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,Control,基线,治疗后,77,160,158,144,140,141,87,80,87,77,87,158,(n=569),mm Hg,Irbesartan(n=579)Average dose:269 mg/d,Amlodipine(n=567)Average dose:9.1 mg/d,Lewis EJ et al.N Engl J Med.2001
12、;345:851-860.,治疗3个月的目标血压:135/85 mm Hg 随访51个月,高血压 与 RAS AII,血管紧张素II在器官损害中的中心作用,GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化,A II AT1 受体,动脉粥样硬化血管收缩血管肥厚内皮功能障碍,左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡,脑卒中,死亡,高血压,心力衰竭心肌梗死,肾衰竭,RAS活性增强导致心血管危险增加,Events per 1000 patient years,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,低,低,高,高,正常,正常,0,1.8,7.8,5.5,8.2,17.5,RAS 活性,无危险因素,1 危险因素,Alde
13、rman M et al.N Eng J Med 1991;324:10981104,RAS活性增强与高血压患者发生心肌梗死的危险性增加有关，即使患者的血压已经获得良好控制,*P 0.001 vs placebo.Adapted with permission from Biollaz J et al.J Cardiovasc Pharmacol.1982;4:966972.,尽管血浆ACE活性仍然被良好地抑制，但是血浆血管紧张素 II 的水平随时间而逐渐升高,长期ACEI治疗后血管紧张素II逃逸,Plasma ACE(nmol/mL/min),100,80,60,40,20,0,*,*,*,
14、*,*,*,*,*,30,20,10,0,Plasma A II(pg/mL),*,Placebo,4h,24h,1,2,3,4,5,6,Hospital,Months,Adapted from McConnaughey et al.J Clin Phamacol 1999;39:547-59.,血管紧张素 II,AT1 受体,AT2 受体,-沙坦,血管紧张素II在AT1和AT2受体上的作用,血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加,血管舒张抗增殖细胞凋亡内皮细胞增生,AT1 受体阻断的临床意义,血压,动脉粥样硬化,内皮功能,神经内分泌,LVH,心脏保护 血管保护 肾脏保护,A
15、T1AT1 受体阻断,AT2 结合于AT2 受体,ARB,Stimulation of the AT2 receptor results in:,ARBs：靶器官保护,逆转左心肥厚 改善肾病预后,LVH 使所有原因死亡的相对危险增加 2.5倍,Vakili et al.Am Heart J 2001;141:334341,All Studies,Relative risk,Electrocardiographic LVH;Echocardiographic LVH;#unadjusted;(m)men;(w)women;CAD=coronary artery disease;*P0.05,N4
16、8545,LVH 消退与心血管预后,Verdecchia et al.Circulation 1998;97:4854,Event:new-onset coronary artery disease(myocardial infarction or angina),stroke,transient ischaemic attack,aorto-iliac occlusive disease,retinal artery thrombosis,hospitalization for progressive heart failure or renal failure requiring dial
17、ysis,Regressors(n=52),P=0.002,Non-regressors(n=60),Probability of event-free survival(%),Rate of events(per 100 patient-years),100,90,80,70,60,50,40,0,100,200,300,400,0,1,2,3,4,5,6,7,Regressors,Non-regressors,Time to event(week),500,1.6,6.3,LIFE:心电图左心室肥厚逆转,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell P
18、roduct,Sokolow-Lyon,从基线的变化,%,Losartan,Atenolol,p0,0001,p0,0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359;995-1003.,左心室肥厚心电图诊断标准,QRS波群电压和QRS间期时间的乘积增高：(Cornell product)(RaVL+SV3)QRS 间期时间 2440 mV msec(男)(RaVL+SV3+6)QRS 间期时间 2440 mV msec(女)JACC 1992;20:1180-1186 Sokolow-Lyon电压增高：Sv1+Rv5或Rv6 38mV JACC 1995;25:417-42
19、3,LIFE:AT1-受体拮抗剂对高血压的临床益处 降压以外的作用,B Dahlof et al.Lancet 2002;359:9951003,AT1-受体拮抗剂比同样有效降压的受体阻滞剂更加显著地减少主要终点事件(心血管死亡;脑卒中;心肌梗死),Patients with first event(%),Losartan,Atenolol,Study Month,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Adjusted Risk Reduction 130%P=0021Unadjusted Risk Reduction 146%P=0009,伊贝沙坦与氨氯地平对L
20、VMI的影响,-25,-20,-15,-10,-5,0,3 months,6 months,Decrease in LVMI(%),Amlodipine 5-10 mgIrbesartan 150-300 mg,Gaudio C et al.J Cardiovasc Pharmacol 2003;42(5):622-8.,IRMA-2:伊贝沙坦延缓糖尿病肾病的进展,0,5,10,15,20,安慰剂,150 mgirbesartan,300 mg irbesartan,Months of follow-up,糖尿病肾病的发生率(%),P=0.10 vs placebo,P 0.001 vs pl
21、acebo,AT1-受体拮抗剂防止了白蛋白尿患者进展为显著肾病,Parving,H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870878,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,IrbesartanAmlodipinePlacebo,Months of follow-up,Proportion of patients withprimary endpoint,Risk reductionvs placebo 20%(P=0.010)vs amlodipine 23%(P=0.006),AT1-受体拮抗剂在获
22、得与氨氯地平相同的血压降低时，更有效地减少了肾脏转归终点的危险,Lewis,EJ N Engl J Med 2001;345:851860,IDNT:主要联合终点(血清肌酐翻倍,ESRD和/或死亡),根据IDNT研究（1715例，2.6年）的结果:病人能延长寿命 0.34-0.71 年每个病人能节省因终末期肾病（ESRD）所引起的治疗费用比利时、法国：欧元 21,163-27,044美国：美元 26,290,药物经济学评估,Katherine F.et al.Drugs 2004;64(9):999-1028.,靶器官保护：其它有益作用,预防糖尿病(LIFE，CHARM，VALUE)改善血管内
23、皮功能,抗动脉粥样硬化 治疗心力衰竭(Val-HeFT,CHARM)治疗心肌梗死(OPTIMAAL,VALIANT)预防心房颤动,Irbesartan 能显著增加维持窦性心律的可能,0,20,40,60,80,100,Probability of maintaining sinus rhythm(%),Irbesartan+amiodarone,Madrid A et al.Circulation 2002;106:3316.,p=0.008 vs.amiodarone,Amiodarone,85%,63%,159 例持续性心房颤动患者随机接受胺碘酮或胺碘酮Irbesartan治疗2个月后的结
24、果,持续性心房颤动复律后窦性心律的维持,Amiodarone+Irbesartan,Amiodarone,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Patients free of recurrences(%),0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,360,390,Follow-up(days),治疗2月后心房颤动的复发明显减少复律后至首次心律失常发生的时间显著延长,p=0.008Log Rank=0.007,Madrid AH,Moro C et al.Circulation 2002;106:33
25、16.,新发房颤,与无心房颤动者相比，发生心房颤动的患者此后发生心血管事件的危险增加 9.2 倍。LIFE:阿替洛尔组新发房颤252例，11.7/1000病人年；氯沙坦组新发房颤179例，8.2/1000病人年相对危险 0.71,p0.001Val-HeFT:安慰剂组新发房颤7.86%；缬沙坦组新发房颤5.27%相对危险 0.35，p0.0002,优越的治疗依从性,ICE研究 Irbesartan Compliance Evaluation 安博维用药依从性评估,什么是 ICE？,ICE 是第一个由多个国家共同建立的数据库，用于评价不同类型抗高血压药物的用药依从性,ICE：背景,全球6亿高血压
26、患者中，不到1/4的患者血压得到控制用药依从性差是血压控制不佳的主要原因初始治疗失败对降压治疗的依从性造成不利影响新一类抗高血压药物血管紧张素II受体拮抗剂的耐受性与安慰剂相似，而耐受性影响用药依从性已经证实，伊贝沙坦的抗高血压疗效优于其它的血管紧张素II受体拮抗剂(氯沙坦和缬沙坦),ICE：方法,数据库：德国、法国和英国由全科医师治疗的2416例在 1997年10月至1998年9月期间新诊断的高血压患者 治疗方法：所有患者从单药治疗开始分组方法：以首次处方的抗高血压单药治疗分组比较方法：在伊贝沙坦、其它各种类型抗高血压药物及氯沙坦之间进行比较随访时间：12个月,ICE：评估终点,主要终点：维
27、持初始处方单药治疗的比例次要终点：在初始处方的单药治疗基础上，需要加用其它抗高血压药物的比例需要改用另一种抗高血压药物单药治疗的比例中止所有抗高血压治疗的比例,3,026,2,416,其他AIIRAs*(n=374),伊贝沙坦(n=380),新近诊断为高血压予单独药物治疗的患者,利尿剂(n=422),CCBs(n=466),阻滞剂(n=441),ACE I(n=333),AIIRAs(n=754),ICE：患者样本,Hasford et al.J Human Hypertension 2002;16:569-75.*Includes candesartan,eprosartan,losarta
28、n,and valsartan,ICE:12月后初始抗高血压药物 单独治疗的坚持情况,0,10,20,30,40,50,60,70,利尿剂,ACEIs,CCBs,氯沙坦,阻滞剂,ARBs,伊贝沙坦,34.4,42.0,43.6,44.7,49.7,51.3,60.8,*,*,*,*,*,坚持初始药物单独治疗患者的比例(%),Hasford et al.J Human Hypertension 2002;16:569-75.,0,100,200,300,400,30,40,50,60,70,80,90,100,单独治疗的天数,坚持初始药物单独治疗患者的比例(%),伊贝沙坦,所有其他抗高血压药物*
29、,p=0.0001,ICE：伊贝沙坦与其他所有抗高血压 药物的用药依从性比较,Hasford et al.J Human Hypertension 2002;16:569-75.,抗高血压药物的持续用药率,ICE：结论,抗高血压药物的最初选择对用药依从性具有重要影响以伊贝沙坦作为初始治疗的患者用药依从性显著优于其它各种类型的抗高血压药物，包括其它血管紧张素II受体拮抗剂以及氯沙坦,不同抗高血压药物的可联合方案.最合理的联合方案用粗线条表示.该图标明了药物干预实验中证实有效的抗高血压药物种类。,2003 ESH-ESC,降压联合用药,降压药物的联合应用,D Direct(Autoregulati
30、on)直接（自主调节）A Adrenergic mechanisms 肾上腺素能机制S Salt(sodium chloride)盐(氯化钠)H Humors/hormones(All,ET)体液/激素（血管紧张素II，内皮素）,降压药物的联合应用,直接（自主调节）,血压,盐（氯化钠）,激素,肾上腺素,联合用药优点,初始用量很大，50-70患者血压仍控制不满意，而需联用 高血压涉及多种发病机制，联用从不同发病机制上干预，会加强降压效应 一种药物可抵销另一种药物副作用 减少剂量（低于常规用量），减少副反应的危险与严重程度,联合用药优点,联用更能逆转与保护靶器官，不仅降低血压，且发挥药物特异作用（
31、逆转 LVH、减少蛋白尿）提高顺从性与耐受性简化治疗方案，便于社区医生和患者掌握，可在大部分高血压人群推广降低费用,单一治疗与联合用药分析,目标血压(130/85),目标血压(140/90),剂量,第一种药物,效应,第二种药物,推荐的降压联合用药方案,利尿剂 ACEI(ARB)利尿剂-阻滞剂CCB ACEI(ARB)CCB-阻滞剂,联合用药的优势,固定剂量联合-安博诺,安博诺 联合用药中的合理组合,安博诺 降压疗效优于各单药成分,Weber M et al.J Hypertens.1998;16(suppl 2):S129.,随机、平行治疗12周,与基线相比谷值坐位舒张压下降值(mmHg),安
32、慰剂n=111,HCTZ12.5mgn=122,厄贝沙坦150mgn=124,厄贝沙坦/HCTZ150/12.5mgn=124,-5.1,-8.2*,-9.7*,-12,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,*与安慰剂相比，p0.01与单药相比，p0.01,安博诺 强效降压 达标率高,多中心、开放、单一治疗组，n=920，治疗8周血压控制未达标，剂量厄贝沙坦/HCTZ 150/12.5mmHg逐渐递增至厄贝沙坦/HCTZ 300/25mmHg,孙宁玲等，中华心血管病杂志2005年7月,77.83%,88.37%,94.35%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,2周,4周,8周,小 结,ARBs 优越的降压作用高血压 与 RAS AIIARBs 靶器官保护优越的治疗依从性联合用药的优势,谢 谢,
