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1、非典型帕金森综合征Atypical Parkinsonism,2,非典型帕金森综合征,临床表现：有一些PD样的临床表现，但同时有典型PD所不具有的特征病理：其病变部位不仅限于黑质细胞，在其他多巴胺受体所在的神经细胞（例如纹状体）也存在退行性病变。左旋多巴反应性：非典型帕金森综合征不像典型PD一样对于左旋多巴有良好的疗效反应。,3,非典型帕金森综合征的临床分类,在广义上包括帕金森叠加综合征继发性帕金森综合征：药物性、血管性在国外文献中非典型帕金森综合征主要指帕金森叠加综合征最常见的是PSP，其次是MSA,4,非典型帕金森综合征的病理分类：基于包涵体内成份,5,非典型帕金森综合征 vs.帕金森叠加
2、综合征（pubmed ncbi 检索:近5年）,Atypical Parkinsonism:近年更常用Title:32Abstract/title:185Parkinsonism plus syndromeTitle:0Abstract/title:44,-突触核蛋白病 MSA和DLB,多系统萎缩Multiple System Atrophy,8,概念,MSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。MSA是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合（AAN1998）。,9,多系统萎缩 vs.多系统变性,在Pubmed上检索近10年英文文献题目中有“multiple system atrophy”
3、的文献有644篇题目中有“multiple system degeneration”的文献有3篇,10,概述,MSA的运动障碍经常表现为帕金森综合征、小脑共济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体束病变。部分MSA患者主要表现为少动和强直，另有部分患者主要表现为小脑共济失调，相应地分别被定义为MSA 的帕金森型或小脑型(MSA-P,MSA-C)。自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的共同特征。,MSA的病理改变,12,MSA的病理主要表现是在CNS的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失。小脑、小脑中脚和小脑下脚、桥脑、延髓和壳核后外侧萎缩，黑质色素缺失。纹状体、黑
4、质、蓝斑、下橄榄核、桥核、小脑Purkinje细胞、迷走神经运动核、脊髓中间带外侧柱、和Onuf核出现包涵体少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质。少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤。,13,病理大体观,上图示MSA:小脑半球的旁正中位截面显示小脑萎缩，特别是齿状核和白质的萎缩。下图示正常对照。,14,MSA病理改变的标志少突胶质细胞胞浆包涵体（GCIs）,少突胶质细胞胞浆包涵体GCIs之外有广泛的髓鞘退行性改变,15,皮层下白质中的 GCIs突触核蛋白免疫组化染色阳性,16,流行病学,患病率：2-15/100,000 平均发病年龄：52.5-55岁。病程：1
5、-18年，平均存活期6.2-9.5年。性别比：男性多发，女：男约为1:3-9。终末期：48%死于支气管肺炎，21%猝死。,MSA临床表现,18,病程,大多数MSA在40岁以后出现临床表现并快速进展。自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展。有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应。可能出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要。,欧洲MSA登记数据库资料汇总Lancet neurology 2009,20,自主神经功能障碍,自主神经功能障碍在41-74%患者中为首发表现，最终在99%患者出现症状性自主神经功能衰竭。女性患者最常见首发表现为泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是E
6、D。共同的表现是体位性低血压。,21,自主神经障碍（欧洲MSA登记数据库）,22,体位性低血压,75%的MSA有体位性低血压59%收缩压和舒张压在体位改变时差异20/10mmg46%收缩压和舒张压在体位改变时差异30/15mmg体位性低血压提示自主神经功能衰竭，可以是症状性或者非症状性的。症状性体位性低血压常发生于ED和泌尿症状之后。低灌注导致OH的症状可能发生晕厥。19%MSA有体位性晕厥,23,体位性低血压,体位性低血压合并卧位高血压60%MSA在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压，后者有时比较严重(190/110mm Hg)使得体位性低血压的治疗复杂化。体位性低血压易合并饮食后低血压对降
7、压或者升压药物过度反应,24,体位性低血压,很可能MSA的诊断要求在卧位后3分钟内收缩压降低至少30mm Hg或者舒张压降低至少15mm Hg。这个标准比美国自主神经功能协会AAS和AAN对于体位性低血压定义的共识要高。,25,体位性低血压,鉴别PD合并体位性低血压姿势性心动过缓综合征在卧位改立位后心率增加40 bpm 而保持血压。DM自主神经病等可合并OH,26,泌尿生殖功能障碍,ED是MSA的常见早期症状，累及84%的男性MSA。ED的患病率随年龄增加，可能缺乏特异性勃起功能正常提示MSA可能性低排尿障碍老年人中排尿障碍常见尿失禁（73%的MSA发生，特别是在男性发生的）和膀胱排空不完全（
8、48%的MSA）等提示MSA诊断。慢性便秘见于33%MSA,27,自主神经障碍的实验室检查,心血管和汗液分泌等检查有助于鉴别MSA和其他散发性小脑性共济失调以及PD等。应用超声测定残余尿容积显示大于100毫升的不完全膀胱排空。随着MSA的进展，残余尿容积倾向于增加。心肌神经的MIBG SPECT显像显示MSA的交感神经节后神经的保留与PD的交感神经节后病变不同；近期的研究发现MSA的严重心脏失神经病变。,28,Parkinsonism,可能是46%MSA的首发症状，最终出现在91%患者.强直和少动是主要表现，姿势不稳较早出现震颤8-9%的MSA中出现经典的搓丸样静止性震颤至少29的患者出现静止
9、性震颤常合并肌阵挛,29,Parkinsonism,多巴反应性大部分MSA对左旋多巴治疗无明确疗效反应。大约28-29%MSA对左旋多巴反应较好，但反应衰退较快，只有13能维持这种良好的反应。早发MSA(年龄小于49岁)有左旋多巴反应良好的倾向。UPDRS运动评分下降速率PD患者的每年下降不超过10%MSA则达到20%以上,30,Cerebellar dysfunction,只有5MSA以小脑症状或体征为首发表现。小脑型MSA（MSA-C）以步态和肢体共济失调为最常见表现震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见,31,锥体束征和腱反射活跃在MSA中并不常见，也不作为诊断依据,锥体束征28%的MSA巴氏
10、征阳性43%的MSA腱反射活跃,32,神经精神症状和睡眠障碍（欧洲MSA登记数据库）,MSA的结构影像学,34,辅助检查,MRI:可显示壳核、桥脑和小脑中脚（MCP）萎缩1.5TMRI的T2加权像上可见壳核后部低信号，壳核外缘高信号，十字征，小脑中脚高信号。MRS、弥散加权MRI，MR弥散张量现象，MR磁扩展影像，MR基于像素的形态学测量MR DWI可显示早期MSA-P在壳核和MCP弥散系数上不同于PD的表现,35,MSA的MRI特征（幕下）：桥脑十字征和小脑中脚的异常信号,脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生使其含水量增加，形成MRI的T2加权
11、像脑桥的十字形高信号,36,MR:小脑中脚病变的鉴别,Case1：OPCA,T2WI示双侧小脑中脚萎缩并有对称高信号，桥脑有十字征，小脑明显萎缩。Case2：肾上腺脑白质营养不良症，T2加权MRI示双侧小脑中脚、桥脑锥体束和小脑白质对称高信号，小脑有萎缩，四脑室有轻度扩大。Case3：Wilson病，T2加权MRI示双侧小脑中脚对称高信号，桥脑数个高信号，小脑轻度萎缩。,37,MR:小脑中脚病变的鉴别,Case4：低血糖昏迷，T2加权MR示轻度双侧小脑中脚高信号，DWI示双侧小脑中脚高信号，第二天复查时这些变化均消失！Case5：脑梗塞，见双侧小脑中脚对称高信号，同时见左侧小脑前下动脉分布区脑
12、梗塞和桥脑腔梗。,38,MSA的MRI特征（幕上）：可能早于幕下病变出现,T2加权像：壳核外缘线样高信号T1加权像：壳核低信号、壳核萎缩,MSA的分子影像学,40,功能影像检查18F脱氧葡萄糖 PET可见MSA纹状体或者脑干低代谢。在有帕金森样表现但没有共济失调临床表现的患者中，小脑低代谢提示MSA-P而不是PD。黑质纹状体多巴胺能系统的分子显像在小脑性共济失调但没有帕金森样表现的患者，功能影像显示的黑质纹状体多巴胺能退行性变提示MSA-C的诊断 123I MIBG心肌显像心肌交感神经节后影像显示PD失神经改变，但在MSA中不常见但是11C HED PET检查也可能显示MSA的广泛的失神经改变
13、。,41,葡萄糖代谢显像用于鉴别诊断PD与MSA的FDG代谢比较,PD（左）纹状体代谢最高，丘脑相对较低，两侧不对称，首发症状对侧明显。黑质病变继发苍白球内侧部相对易化，丘脑受到过度抑制MSA-P（右）纹状体代谢最低，丘脑相对较高，呈对称性。纹状体病变是上述特征的基础，丘脑被易化,42,MSA：多巴胺受体即出现降低,氟多巴显像纹状体摄取下降D2受体显像：纹状体D2下降DAT显像：纹状体DAT下降,43,心肌MIBG显像用于鉴别MSA和PD,病理研究显示PD有心脏交感神经节后失神经，心神经丛常见路易体和突触核蛋白免疫组化阳性。在合并体位性低血压的PD患者中心肌TH免疫组化阳性的神经纤维明显减少M
14、SA则没有心脏交感神经节后失神经的表现。,44,心肌MIBG显像用于鉴别MSA和PD,多项研究显示在几乎所有的PD患者均有心肌MIBG摄取的下降（即使没有自主神经功能衰竭表现时也有类似表现。）MSA基本无心肌MIBG摄取的下降心肌MIBG闪烁显像技术在鉴别PD和MSA方面的敏感度和特异度超过90%。,45,心肌MIBG显像鉴别PD、MSA和健康对照,MSA诊断标准共识Neurology2008年版,47,从1998年标准到2008年标准,1998年召开的国际会议上提出了MSA的诊断共识将MSA分为帕金森为主型（MSA-P）和小脑共济失调为主型（MSA-C）。对诊断可靠性按照可能、很可能和确诊三
15、个水平。其中确诊的需要病理诊断。,48,修订的必要性该标准使用分开的特征和诊断标准不容易操作。对1998年版MSA诊断标准共识的确诊性研究发现对于诊断的阳性预测率较高，但是敏感度欠佳，特别是在疾病早期。近年关于MSA的临床、试验室、神经病理和生化研究的文献较多。因此在2008年在neurology发表了新的MSA诊断标准共识。,49,可能MSA诊断标准,一种散发性、进展性、30岁以上成年人发病的疾病，其特征表现为帕金森综合征（运动迟缓合并肌强直、震颤或者姿势不稳）或者小脑性综合征（步态性共济失调合并小脑性构音障碍、肢体性共济失调或者小脑性动眼障碍）和至少一个特征提示自主神经功能障碍（无法用其他
16、原因解释尿急、尿频或者不完全膀胱排空、勃起障碍或者显著体位性低血压未达到很可能MSA中的标准）和至少下列一个附加特征,50,可能MSA诊断的附加特征,51,可能MSA诊断的附加特征,可能MSA-P或者MSA-C巴氏征阳性伴腱反射活跃喘鸣可能MSA-C帕金森综合征（运动迟缓和肌强直）MRI上可见壳核、小脑中脚或者桥脑萎缩FDG-PET上可见壳核低代谢SPECT或者PET上可见突触前黑质纹状体代谢障碍,52,可能MSA诊断的附加特征,可能MSA-P快速进展的帕金森综合征左旋多巴反应不良在运动症状出现3年内有姿势不稳步态性共济失调，小脑性构音障碍，肢体共济失调或者小脑性动眼障碍运动症状出现5年内吞咽
17、障碍MRI上可见壳核、小脑中脚、桥脑或者小脑萎缩FDG-PET上可见壳核、脑干或者小脑低代谢,53,很可能MSA诊断标准共识,一个散发性、进展性、30岁以上成年发病的疾病，特征表现为左旋多巴反应不良的帕金森综合征（运动迟缓合并肌强直、震颤或者姿势不稳）或者小脑综合征（步态性共济失调合并小脑性构音障碍、肢体共济失调或者小脑性动眼障碍）和自主神经功能障碍累及尿失禁（男性合并ED）或者体位性低血压（站立3M内收缩压下降至少30mmHg或者舒张压下降至少15mmHg）,MSA的鉴别诊断,55,MSA and PAF,Bradbury等1925年首次将原发性低血压诊断为PAFPAF的诊断标准在没有锥体外
18、系、锥体系和小脑功能障碍基础上的自主神经系统障碍。,56,病理MSA在自主神经系统的中枢受累PAF在自主神经系统的外周受累辅助检查血浆去甲肾上腺素过低提示PAF。倾斜试验中血管加压素反应提示PAF。进展速度MSA的进展比PAF快，预后更差。,57,MSA与PSP鉴别,PSP临床表现可能类似于MSA。垂直眼动检查有助于鉴别PSP和MSA。出现自主神经功能障碍是PSP的排除标准。,58,MSA vs.CBD,CBD单侧起病，受累肢体显著的强直肌张力障碍。CBD皮层表现：失用，异己肢征，皮层感觉缺失，皮层反射性肌阵挛，在MSA罕见。,59,成年起病小脑共济失调的鉴别诊断,有进行性共济失调患者时应考虑
19、多种可导致成年起病进行性共济失调。显性遗传脊髓小脑性共济失调SCAs可导致散发疾病即使是阴性家族史，仍有15%到20%的SCAs 多谷氨酰胺突变机会（特别是SCAs1、2、3、6和7等）。家族史阳性不支持MSA-C的诊断；而应该考虑SCA。但今年也发现家族性MSA可能是常染色体隐性遗传的，尸检证实MSA中也发现异常的SCA3型基因等位基因的异常扩展。在小脑性共济失调但没有帕金森样表现的患者，功能影像显示黑质纹状体多巴胺能退行性变提示MSA-C的诊断,60,散发性成年起病的共济失调,当结构影像学提示小脑和脑干萎缩时，可诊断为散发性成年起病的共济失调，也称为特发性晚发小脑共济失调或者散发橄榄桥脑小
20、脑萎缩。这种疾病原因不明，大多数不发展为MSA。,61,治疗,强直少动的药物治疗左旋多巴剂量可达到800-1000 mg/day多巴胺受体激动剂可作为二线药物金刚烷胺可作为三线药物局灶性肌张力障碍肉毒素A注射,62,体位性低血压夜间床头抬高 穿弹力袜提高盐的摄取量 氟氢可的松 0.1-0.3 mg/day 盐酸米多君 2.5-10 mg,t.i.d.疗效呈剂量依赖性多潘立酮可治疗OH,路易体痴呆,64,1984年Kosaka等首先报道路易体痴呆。在一些痴呆患者的脑皮层发现了以往在帕金森病患者脑干发现的嗜酸性胞浆包涵体，而不是在AD常见的淀粉样斑块和神经原纤维缠结。1996年国际路易体痴呆协作组
21、发表的指南中明确了路易体痴呆的关键特征。路易体痴呆在痴呆中是仅次于AD的病理类型。85岁以上人群中被认为至少有5%患有路易体痴呆，在痴呆中约占22%。,DLB的病理,66,路易体痴呆的病理,A:黑质色素细胞中成熟的路易体（泛素免疫组化）路易体是包含有突触核蛋白沉积的细胞胞浆内的嗜酸性包涵体。B:皮层神经元中的路易体（泛素免疫组化）C:皮层神经元中的路易体（H-E染色）D:神经原纤维圆形缠结和路易体的比较,67,病理,AD经典的表现顶叶、颞叶和顶枕叶皮层分布的淀粉样斑块和神经原纤维缠结PD主要表现为皮层下区域特别是中脑黑质和蓝斑区的路易体分布。路易体痴呆某种程度上AD与PD两者之间独特的病理类型
22、在皮层（额颞皮层）和皮层下区的路易体分布以及淀粉样斑块分布，而神经原纤维缠结则少见。,68,从生化角度分析，路易体痴呆具有乙酰胆碱和多巴胺的双重缺失。因此从临床、病理和生化角度上，路易体痴呆可能介于AD到PD之间的疾病谱中间。,DLB的临床表现,70,痴呆,定义为进行性认知下降导致正常生活或者职业能力受损是很可能DLB诊断所必须的。痴呆应在有帕金森样表现1年内发生。早期常无记忆力障碍，而注意力、执行功能和视空间方面的障碍更显著。,71,认知障碍的波动性,路易体痴呆患者中50-75%有波动性认知障碍。这种波动可能是以数分钟、数小时或者数天（更常见）为周期的其出现特别有助于鉴别路易体痴呆和AD。波
23、动性认知状态非常接近于谵妄状态，因此被称为“假性谵妄”。询问病史和检查应该从家属或者看护者处获取患者认知状态的信息。医生不能只依赖一次的检查，因为患者的认知状态可能从正常波动到严重意识混乱。,72,Mayo波动成份量表四个波动性的特征非常有助于鉴别AD和路易体痴呆：日间困倦和嗜睡日间睡眠时间超过2h长时间凝视空中发作性的无结构语言如果看护者对Mayo波动成份量表中三个以上问题回答为“是”则可诊断为很可能DLB。这些特征中出现3或者4个见于63%的路易体痴呆患者只见于12%的AD患者,73,视幻觉,路易体痴呆患者中80%有幻觉。患者常经历复发性、生动、彩色、三维的人物或者动物的视幻觉。视幻觉常是
24、良性的。由于路易体痴呆患者可能对抗精神病药物产生严重反应，需要认识这种幻觉可能是疾病的一种表现而不提示合并的精神疾病。,74,帕金森样表现,帕金森综合征发生于75%的DLB患者。痴呆与帕金森样表现在顺序上的差异在帕金森痴呆患者中，运动症状在痴呆之前数年就发生。路易体痴呆患者，痴呆和帕金森症状可能发生相隔时间不超过1年，两者都可能成为首发症状路易体痴呆和PDD中运动迟缓、强直和跌倒都比较常见路易体痴呆中静止性震颤少见路易体痴呆中在下列方面比PD更显著更早中线偏倚，伴有严重姿势不稳、步态障碍和面具脸自主神经症状，特别是体位性低血压和尿失禁路易体痴呆患者不像PDD患者对左旋多巴反应那么显著。,75,
25、快速动眼期（REM）睡眠行为障碍,快速动眼期睡眠行为障碍是DLB的提示特征REM期行为疾病在REM期没有肌肉失张力，主要表现为生动的梦境（梦境常表现为对于想像的攻击行为的自卫行为），伴有单纯或者复杂的快速动眼期运动行为疾病（在睡梦中出现大声喊叫和走动的现象）患者在觉醒期不能回忆这些，需要询问看护者。REM期睡眠行为障碍可见于50%的DLB患者常在痴呆症状前发生。,76,其他特征,对氟哌啶醇等D2受体阻滞剂等神经安定剂过敏。自主神经功能障碍、抑郁、非视觉性幻觉、重复跌倒和晕厥、短暂性意识丧失都是DLB的主要支持特征。自主神经功能障碍在疾病中早期出现，可出现OH、尿失禁、便秘、ED和吞咽障碍。40
26、%的患者出现抑郁发作。,77,诊断,DLB的诊断主要依赖于临床,没有确定的实验室或者诊断试验。DLB诊断标准共识在1996年首次发表，为了提高敏感度在2005年进行了修订，该版本的DLB诊断标准包括中心、核心、提示和支持四个分类。目前文献中常用的是1996年版本。有时需借助初步的生物学标记物。,78,路易体痴呆的诊断标准共识（1996年版本，2005年修订）,79,DLB的诊断路径,80,路易体痴呆与AD/PD鉴别,81,DLB vs.PDD,基于临床表现的1年分界线DLB先痴呆后运动障碍帕金森样运动出现后1年内出现痴呆PDD先帕金森样运动障碍,间隔1年以上才痴呆上述标准与病理诊断一致性不高还
27、需借助多种辅助检查,DLB的结构影像学,83,DLB与AD的鉴别：内侧颞叶和海马是否萎缩,84,DLB与CJD、HIV脑病鉴别,DLB的分子影像学,86,DLB典型的枕叶FDG低代谢,87,AD与DLB的脑代谢SPECT比较,上：AD的正中矢状位下：路易体痴呆的正中矢状位示枕叶的低代谢,88,AD与DLB的脑FDG-PET比较AD:枕叶代谢正常 DLB:枕叶代谢降低,89,与额颞叶痴呆FTD的鉴别,90,FTDFDG PET,DLB的治疗,92,治疗的目标包括运动障碍、认知障碍、精神症状、抑郁症、睡眠障碍、行为疾病、自主神经功能障碍等。需明确最影响患者生活质量的症状。因为有些治疗是矛盾的。如治
28、疗痴呆的胆碱酯酶抑制剂可能加重帕金森症状、流涎加重和姿势不稳等。,93,个体化的行为、环境和药物治疗常被用于缓解症状和支持治疗。胆碱酯酶抑制剂对于路易体痴呆的效果要优于对AD的效果，目前被认为是治疗DLB的一线药物。对抗帕金森药物的反应较差。应避免抗胆碱能药物，因为可加重痴呆症状。传统的抗精神病药物可能导致严重反应，使路易体痴呆的患者死亡率增加2-3倍。,94,有显著视幻觉的患者比其他类型的痴呆对胆碱酯酶抑制剂有更好的反应这些药物改善波动性认知、幻觉、无欲、焦虑和睡眠障碍。在120例路易体痴呆患者进行的艾斯能与安慰剂对照的研究显示在20周时显著的行为改善。根据偱证医学综述，如果路易体痴呆患者有
29、行为或者精神症状，服用艾斯能有效，前提是能耐受。除了胃肠道不良反应，服用胆碱酯酶抑制剂可能增加流涎、体位性低血压和跌倒等。,95,路易体痴呆患者应避免服用经典D2受体拮抗剂为主的抗精神病药物如氟哌啶醇、氯丙嗪。在病例中应注明，同时告之护理者。如果服用这些药物，其中一半可能出现致死性的不良反应，表现为意识模糊、肌强直、姿势不稳、跌倒、意识混乱和神经安定剂恶性综合症。不典型抗精神病药物可以小剂量试用，但同样可能导致类似的反应并增加卒中的危险。,96,如果给予抗帕金森病药物，需给予最小剂量，不要合并其他药物。对帕金森症状的疗效可能不如经典的帕金森病，潜在的不良反应包括视幻觉、错觉、体位性低血压和胃肠
30、道不适等。抗帕金森症状药物治疗的目标是在不诱发或者加重精神症状同时改善运动。REM期睡眠障碍疾病可以用氯硝安定，睡前服用0.5毫克到1毫克，但可能导致共济失调和晨起困倦。对于REM期睡眠障碍的治疗可以改善认知波动并提高生活质量。,97,药物治疗,Tau蛋白病,进行性核上性麻痹PSP,100,概述,进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)是由多伦多的Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先报告的。因本病有核上性眼球运动麻痹而命名临床病理研究提示PSP可能是非典型帕金森综合征中最多的一种,101,流行病学,患病率：5.3
31、/10万,随着年龄增长而增加。性别比：男女比为2.41。发病年龄：4573岁。病程：211年(平均5.6年)。帕金森综合征患者中约有4%为PSP。,PSP的神经病理学,103,神经病理学,PSP是一种tau蛋白病PSP的NFT分布特征与CBD不同。主要病变部位：在苍白球内侧部、丘脑底核、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等。主要病理特点：神经细胞消失、神经原纤维缠结(NFT)出现，颗粒空泡变性及神经胶质增生,在小脑齿状核可见到粘液变性。,PSP的临床表现,105,运动障碍,步态障碍和姿势反射障碍：步态不稳。以冻僵足或奇异动作(kinesiaparadoxale)为特
32、征,很少出现帕金森病样小碎步行走者。从病初就常向后方倾倒。颈部肌张力异常:是PSP特征性表现,初诊时仅有21%的患者颈部肌张力异常，最终也只有46%患者出现。肌强直:常表现为越接近躯干越明显,而手在初期多呈肌张力低下。动作缓慢:无震颤,为单纯运动不能症(pureakinesia)。,106,眼球运动障碍,眼球运动障碍为本病的核心症状。主诉：视物模糊、阅读困难、复视、眼干等。查体：主要为核上性眼球运动障碍，核间性眼肌麻痹。眼球运动障碍出现时间：20%病例在初发症状同时伴发40%于发病第3年出现30%发病11年出现少数始终未出现视力、视野及瞳孔对光反射仍保存。,107,认知障碍和精神症状,皮质下痴
33、呆智能障碍缺乏如失语、失用及失认等大脑皮质性症状智能障碍发生率：1年内为52%,至晚期可达69%。一般智能障碍程度较轻精神症状主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄,伴有幻觉妄想等。,108,鉴别PSP与PD、DLB、MSA和VP的临床特征视幻觉、药物诱发异动和自主神经损伤少见于PSP,109,NINDS-SPSP诊断标准,很可能PSP：进行性加重40岁后起病垂直性核上性眼肌麻痹在症状第一年内姿势不稳反复跌倒无引起上述表现的其它疾病的证据,110,可能PSP：病情进行性加重40岁后起病下列之一：垂直性核上性眼肌麻痹在症状出现后第一年内姿势不稳反复跌倒无引起上述表现的其它疾病证据,111,
34、确诊PSP：临床诊断很可能或可能PSP组织学表现典型PSP改变,112,PSP排除标准,体征：异己手综合征皮层性感觉缺失非多巴类药物治疗引起的幻觉皮层性痴呆小脑症状自主神经功能障碍帕金森体征严重的不对称性,神经影像学:相关结构异常的证据(基底节或脑干梗死,脑叶萎缩);Whipple病:必要可经PCR证实。组织学:脑炎后改变,PSP的影像学,114,MRI示PSP的中脑“峰鸟征”T1加权像上中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦或凹选,115,PSP:中脑被盖长T2信号A:正常；B:异常,116,MRI鉴别PSP与PD的诊断价值,117,PSP的中脑萎缩定量指标正中矢状位中脑面积、中脑面积/桥脑面积均下
35、降,在正中矢状位上中脑截面面积：PSP：56mm2PD：103mm2MSA：97mm2年龄匹配健康对照：118mm2在正中矢状面上中脑与桥脑截面面积比值PSP：0.124PD：0.208MSA：0.266年龄匹配健康对照：0.237,118,PSP与对照的比较：中脑上缘萎缩、中脑截面减小,119,PSP的FDG PET特征初级运动皮层对应的额叶区域和脑干显著的低代谢,120,PSP的亚型,PSP的诊断基于特征性的临床表现。一些病理诊断为PSP的患者没有出现这些典型表现，提示非典型的PSP。典型临床表现的患者（核上性眼动麻痹、早期跌倒和痴呆）占病理诊断PSP的1/3。,121,PSP的亚型,在1
36、03例病理诊断PSP中，发现有两个以上临床亚型：Richardsons综合征（54%）帕金森型PSP（32%）PSP-Parkinsonism,PSP-P。无法归类（14%）,122,Richardsons综合征早期出现姿势不稳和跌倒、核上性垂直眼动麻痹和认知障碍。2/3是男性，平均病程5.9年，死亡年龄72.1岁Tau蛋白病变更广泛地累及黑质-纹状体-丘脑和皮层PSP-P不对称起病，震颤，左旋多巴治疗起始阶段有疗效，与PD类似。平均病程9.1年，死亡年龄75.5岁Tau蛋白病变相对局限,PSP的治疗,124,无明确有效的治疗多巴胺能药物对部分患者有一定程度的改善可能与PSP的异质性有关,皮质
37、基底节变性CBD,126,概念,皮质基底节变性（CBD）：病理定义1967年Rebeiz等首先报道为神经元染色不良性皮质齿状核黑质变性，由Gibb等提出皮质基底节变性（CBD）这一名称。是一种tau蛋白病，曾经被认为是罕见病，但是由于诊断标准拘泥于经典的临床综合征而可能低估了发病率(parietoperceptuomotor syndrome).,127,皮质基底节综合征(CBS)：临床定义近年有学者提出CBD不只是一种神经系统变性疾病，而是一个综合征，进而提出CBS这一广义概念，指临床表现为进行性痴呆、帕金森综合征、肢体失用等，而病理上可能是异源性。,CBGD的病理学,129,病理学,皮质变
38、性：非对称的额顶部皮质变性是CBD的典型特征，颞部一般幸免。显微镜下可见神经元缺失、胶质细胞增生。神经元去染色质：气球样及去染色神经元（肿胀神经元）是CBD的第二个特点。皮质下变性：在基底节、丘脑、中脑导水管周围灰质、红核、齿状核可见神经元缺失、胶质细胞增生。tau相关的免疫学改变：tau蛋白免疫组化阳性的星形细胞斑块退变神经元内NFT呈现tau蛋白免疫组化阳性,130,CBGD的临床表现,132,发病年龄4070岁，平均60.9岁。病程48年。性别无差异散在发病。一般隐袭起病，缓慢进展。多先出现一侧肢体障碍症状，双侧症状体征可不对称。,133,CBD的临床表现,运动障碍（少动、强直、肢体肌张
39、力障碍、局灶性放射性肌阵挛、姿势/动作性正常和姿势不稳等）脑皮层障碍特征（皮层感觉缺失、失用、异已肢征、额叶释放征、痴呆和失语），其他特征（皮层脊髓束征、眼动障碍、眼睑运动障碍、构音障碍和失语等）。,134,临床表现,锥体外系受损：几乎均有运动减少、动作缓慢、肌强直等帕金森综合征表现。多巴药物治疗无效。可伴有姿势反射障碍，步态障碍，行走困难，易跌倒，平衡不稳。部分病人可见肌阵挛。额、顶叶高级神经功能障碍：可表现为失用，皮质性感觉障碍，失语，认知功能障碍，人格改变，行为异常，最终出现痴呆。核上性眼球运动障碍：垂直性或水平性眼球运动障碍，但以垂直性眼球运动障碍为主。锥体束受损,135,异己手综合征
40、(alien hand syndrome,AHS),定义：患手不受患者意愿支配，或误把患肢当做外人肢体，以及非意愿性肢体活动为主要特征的临床综合征。CBD中大约15%-50%的患者存在AHS。肢体的外来感：患肢活动被视其为外来或外人的肢体，可表现为忽略综合征（当视线移开时，不能识别患肢的归属）。自主运动行为：运动诱发有固定形式或节律的运动，或无目的强握摸索、强迫操纵工具，甚至自伤行为。,136,双手协同障碍：,包括镜像运动和镜像书写。镜像运动表现为一手自主地摹仿另一手动作。手间冲突当一手干扰另一手的行为由患手触发时称之为手间冲突;由健手活动触发者称斜对失用。手间运动传递障碍严重者则引发双手拖拉
41、战，即一手拉住另一手相互争持不放，为最多见的表现。,CBGD的影像学,138,MRI:进展期额顶部非对称皮质萎缩,139,弥散张量MRI：CBD的顶叶白质纤维和胼胝体后部纤维减少,140,FDG-PET：额顶叶局部低代谢，症状较明显肢体的对侧皮层较显著,141,PET：不对称的皮层、基底节区和丘脑的小胶质细胞活化,CBGD的诊断,143,典型特征：不对称、强直为主的帕金森样表现左旋多巴治疗无反应有失用、体像障碍、肌阵挛等皮层受累表现排除其他帕金森叠加综合征头MRI：症状显著肢体的对侧额顶叶萎缩,144,病理CBD临床CBD,病理：皮层基底节变性临床：皮层基底节综合征,145,病理CBD临床CB
42、D,临床病理对照研究显示1/3有CBD临床的患者病理改变不符合CBD而是PSP、Pick病、AD、伴帕金森综合征样表现的额颞叶痴呆以及泛素免疫组化阳性包涵体的额颞叶退行性变等。病理为CBD的患者可出现下列临床表现原发性进行性失语、额叶痴呆、痴呆/失用/帕金森综合征、语言失用和Balint综合征。,CBGD的治疗,147,无特异性治疗药物治疗复方多巴可能对PDS样症状有轻微疗效心得安可能对早期动作性震颤有效氯硝西泮对肌阵挛有效手术治疗：脑深部核团损毁性手术脊神经根切断术康复治疗,总结,如何鉴别PD与非典型帕金森综合征（APS）,150,鉴别要点,临床表型运动障碍非运动障碍幻觉、认知障碍、植物神经
43、障碍表现、睡眠障碍多巴反应性生物学标记物分子影像结构影像MRITCS神经电生理对照诊断标准,151,不同APS多巴反应性比较,MSA-P:近30%有一定反应性大多数不超过1年，13%可长期维持可出现异动MSA-C：无多巴反应性PSP：少数有多巴反应性（改善率不超过20%）CBD：即使大剂量冲击也无多巴反应性DLB：有一定多巴反应性易出现幻觉（即使1/4片）,152,分子影像学可“在体”显示APS特征性的病理改变,分子影像学差异PD与APS在突触前的分子影像学可能存在重叠PD与APS在突触后的分子影像学存在明确差异（特别是早期）分子影像学与结构影像学综合分析,非典型帕金森综合征之间的鉴别诊断,154,临床表型和病程有重要意义注意非运动症状的提示意义早期认知障碍不支持MSA幻觉不支持PSP应检查结构影像有重要意义必要时进行分子影像检查,非典型帕金森综合征的治疗,156,非典型帕金森综合征的治疗,治疗应以影响生活质量的主要症状为重点路易体痴呆：幻觉和认知障碍：胆碱酯酶抑制剂多系统萎缩体位性低血压：盐酸米多君PSP跌倒：康复和支具CBD肌阵挛：氯硝西泮,157,非典型帕金森综合征的治疗,多巴胺能药物虽然疗效不如PD，仍是重要的选择之一少数患者有一定疗效其他药物可尝试避免药物不良反应：如幻觉、排尿障碍等重视非药物疗法：康复,谢谢，请指正！,
