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1、1,新版GMP对药品生产企业的影响,楚雄州药品监督管理局 周 宏 智 2011.3,2,周宏智,楚雄州食品药品监督管理局Tel:0878-3026096（兼传真）Email：QQ:625548716,3,GMP的概念,Good Manufacture Practice for Drugs,简称GMP我国原先执行的GMP规范是由WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件比如生产设备的要求，标准比较低。,4,cGMP的概念,而美国、欧洲和日本等国家执行的国际GMP（即Current Good Manufacture Practice for Drugs简称cGMP）。也叫动态药品生产
2、管理规范，它的重心在生产软件方面，比如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件。,5,GMP的目标要素：将人为差错控制在最低限度；防止对药品的污染和降低质量；建立保证高质量产品的质量管理体系。,6,一、药品GMP发展历程,1982年，中国医药工业公司制订的药品生产管理规范（施行稿）1984年，中国医药工业公司修订药品生产管理规范1988年，卫生部颁布药品生产质量管理规范1992年，卫生部第27号令颁布药品生产质量管理规范（1992年修订）,7,一、药品GMP发展历程,1999年6月18日，国家药品监督管理局第9号令发布药品生产质量管理规范（1998年修订）1999年6月19日，国家药品监督
3、管理局印发药品生产质量管理规范（1998年修订）附录（国药管安1999168号）发布药品GMP认证检查评定标准（225条）,8,一、药品GMP发展历程,1999年颁布实施药品GMP认证管理办法和药品GMP认证工作程序。2001新的药品管理法实施后，对药品GMP认证有关法规、办法进行修订,发布药品生产质量管理规范认证办法。2008年1月实施修订的药品GMP评定标准,9,一、药品GMP发展历程1998年底，血液制品全部通过认证；2000年底粉针剂、大容量注射剂通过认证；2002年底小容量注射剂通过认证；2004年6月30日，所有制剂和原料药的生产必须全部符合GMP要求并取得GMP认证证书。,10,
4、一、药品GMP发展历程2003年1月1日两级认证工作全面启动；国家食品药品监督管理局负责生产注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品的认证工作；省级药品监督管理局负责其他药品生产企业的药品GMP认证工作。,11,一、药品GMP发展历程,中华人民共和国卫生部 令 第 79 号药品生产质量管理规范（2010年修订）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。部长陈竺 二一一年一月十七日,12,贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的 时限要求,国家食品药品监督管理局关于贯彻实施的通知(国食药监安2011101号 2011年02
5、月25日 发布)提出了分三个阶段全面执行新版GMP:,13,贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的 时限要求,自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）的要求。,14,贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的 时限要求,现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求,15,贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的 时限要求,其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年
6、修订）要求。,16,二、中国药品GMP特点,中国药品GMP主要参照WHO的GMP规范制定但包含传统中药生产内容。对传统中药涉及的中药饮片也制定了相应的GMP规范附录。中国药品管理在注册时已经对原料药品实行批准文号管理，因此在GMP规范中规定对生产原料药品，要逐一品种进行GMP认证。实行两级认证，具有专门的药品GMP证书。,17,二、中国药品GMP特点药品GMP证书5年有效期，到期重新认证。在执法中，除按照法律规定警告、限期改正、停产整顿、召回产品、吊销许可证等处罚外，还有收回药品GMP证书的情况。,18,三、修订药品GMP,中央经济工作会议提出，食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、
7、事关国家声誉，要高度重视并切实抓好食品药品质量安全；建立最严格的食品药品安全标准。完善标准体系和监管法制建设，把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。,19,（一）修订背景,随着世界经济的快速发展，科学技术进步和更加广泛应用，药品安全形势需求越来越强烈，我国现行药品GMP已越来越不适应党和人民对药品安全的更高要求，不符合国际上对药品生产质量保证的先进理念。,20,药品生产环节存在的主要问题,1、不按生产工艺生产；2、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品；3、在非GMP车间、厂房生产药品；4、低限投料；5、产品未经检验合格即销售；6、生产管理、质量管理等
8、关键岗位工作人员流动频繁，组织机构不稳定。,21,生产环节监管存在的主要问题,对药品安全监管的严峻形势认识不到位对药品安全风险的关键环节监督不到位对违法违规行为处罚不到位地方保护、执法环境影响监管工作进展监管队伍业务素质不适应监管工作要求认证过程不适应生产监管的发展不适应国际组织对我国GMP实施要求,22,三、修订药品GMP因此，修订我国药品GMP、提高我国药品GMP实施水平，不仅可以提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，更好地保证人民用药安全有效，而且有利于与国际先进水平接轨，促进我国药品进入国际市场。因此，修改和完善现行药品GMP势在必行。,23,（二）修订的总体思路,在98版的基础上
9、尽量完善软件要求细化参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP,24,（三）修订过程,2005年组织开展了国内外GMP对比调研工作，2006年9月正式启动了GMP修订工作。修订工作共召开了多次大型专家咨询会，涉及国内外企业、科研、教学、设计等单位的专家。2009年4月发布了专家修订稿，2009年10月发布了征求意见稿。2009年12月5日发布了第二次征求意见稿,25,（四）主要修订内容,包括基本要求和5个附录（无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药）。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用。这样，药品GMP将有一个基
10、本要求、5个新附录以及3个旧附录。,26,98版药品GMP附录,1、无菌药品 2、非无菌药品 3、原料药 4、生物制品 5、放射性药品 6、中药制剂 7、中药饮片 8、医用氧气,27,新版药品GMP附录,1、无菌药品 2、原料药 3、生物制品 4、血液制品 5、中药制剂 6、中药饮片 7、医用氧气 8、放射性药品,28,四、新版GMP的特点,（一）、结构框架（二）、主要内容（三）、主要特点（四）、新版GMP与98版的不同点,29,（一）、结构框架,采用基本要求加附录的框架 基本要求 无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品、血液制品,30,（二）、主要内容,1、修订版：基本要求（包括原版非无菌药品
11、附录）、无菌制剂、血液制品、生物制品、中药制 剂、原料药、中药饮片、放射性药品、医用气体。修订版将基本要求和无菌药品附录做为修订的重点，并增加血液制品附录。2、原版：非无菌制剂、生物制品、中药制剂、原料 药、中药饮片、放射性药品、医用气体。,31,（三）、新版GMP的主要内容,修订版 除包含原版GMP大部分章节外，同时涵盖了欧盟GMP基本要求及WHO的GMP主要原则内容。修改版GMP 强调了人员及质量体系建设的特点。,32,（三）、新版GMP的主要内容,新版GMP基本要求共有14章、313条，近三万二千字（不含附录），详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP
12、的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。,33,34,无菌药品附录,定义:无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。适用范围:适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。,35,无菌药品附录,无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模
13、拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求。,36,无菌药品附录,1、修改依据：为了确保无菌药品的安全 性，按照欧盟和 WHO 标准进行了修改。2、净化区（室）分级标准：A、B、C、D A 级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其 工作区域必须均匀送风，风速为。应有数据 证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。,37,无菌药品附录,3、新条文的作用及要求：a、明确了对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面 微生物的监测都
14、设定了详细的规定并对监测条件给出了确切的说明；b、细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求；c、增加了无菌操作的具体要求；d、强化了无菌保证的措施；以此做为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。,38,无菌药品附录,B级：指无菌配制和灌装等高风险操作 A级区所处的背景区域。C级和 D级：指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁 净操作区。,39,以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表,悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 静态 动态 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA级 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900C级 352000 2900
15、 3520000 29000D级 3520000 29000 不作规定 不作规定,40,附注,（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。,41,附注,（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样
16、系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。,42,附注,（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,43,无菌药品附录,洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：洁净度 浮游菌 沉降菌（90mm）表面微生物 级别 cfu/m3 cfu/4小时 接触（55mm）5指手套 cfu/碟 cfu/手套 A级 1 1 1 1 B级 10 5 5 5C级 100 50 25 _D级 200 200 50 _,44,以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：,45,无菌药品附录,工艺分类:无菌药品按生
17、产工艺可分为两类：1、采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；2、部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,46,无菌药品附录,洁净区的出入要求:无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。,47,无菌药品附录,生产要求:物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。,48,无菌药品附录,洁净级别的确定原则:应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。,49,无菌药品附录,洁净
18、区设计要求：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。,50,以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：,51,无菌药品附录,对洁净区的悬浮粒子动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0
19、m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。,52,无菌药品附录,对洁净区的悬浮粒子动态监测：（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。,53,无菌药品附录,对洁净区的悬浮粒子动态监测：（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的
20、“静态”标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,54,无菌药品附录,对微生物进行监测要求：应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。,55,无菌药品附录,对表面和操作人员的监测要求：对表面和操作人员的监测，
21、应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。,56,洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：,注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,57,无菌药品的生产操作环境：,58,注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,59,无菌药品附录,隔离操作技术要求：高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操
22、作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。,60,无菌药品附录,隔离操作技术要求：隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。,61,无菌药品附录,吹灌封技术要求：用于生产非最终灭
23、菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。,62,无菌药品附录,吹灌封技术要求：因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。,63,无菌药品附录,人员要求：洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生
24、产的洁净区外进行。第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。,64,无菌药品附录,人员要求：从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定
25、的人员采取适当的措施。,65,无菌药品附录,人员要求：应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。,66,无菌药品附录,人员要求：工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应当用头罩
26、将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。,67,无菌药品附录,个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。,68,无菌药品附录,洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物
27、，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。,69,无菌药品附录,洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。,70,无菌药品附录,为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。,71,无菌药品附录,应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的
28、不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。,72,无菌药品附录,气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。,73,无菌药品附录,在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的
29、物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。,74,无菌药品附录,应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。,75,无菌药品附录,轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。,76,无菌药品附录(设备),传送设备要求：除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备
30、）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。,77,无菌药品附录(设备),设备安装：生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。,78,无菌药品附录(设备),净化系统要求：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。,79,无菌药品附录(设备),设备维修：在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。,80,无菌药品
31、附录(设备),关键设备维修：关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。,81,无菌药品附录(设备),过滤器要求：过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。,82,无菌药品附录(设备),生产用气体：进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。,83,无菌药品附录(消毒),消毒剂要求：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线
32、消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。,84,无菌药品附录(消毒),消毒剂配制要求：应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。,85,无菌药品附录(消毒),消毒剂要求：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。,86,无菌药品附录(生产管理),污染防治：生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。,87,无菌药品附录(生产管理),培养基要求:无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
33、应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。,88,无菌药品附录(生产管理),培养基要求:培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。,89,无菌药品附录(生产管理),培养基要求:培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌
34、装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。,90,无菌药品附录(生产管理),验证要求：应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。,91,无菌药品附录(生产管理),清洗要求：无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注
35、射用水的质量标准。,92,无菌药品附录(生产管理),制药用水监测：必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。,93,无菌药品附录(生产管理),活动要求：当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。,94,无菌药品附录(生产管理),污染管理：应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料
36、。应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。,95,无菌药品附录(生产管理),时间要求：应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。,96,无菌药品附录(生产管理),监控标准的确定：应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。,97,无菌药品附录(生产管理),物品进入要求：
37、无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。,98,无菌药品附录(生产管理),无菌药品批次划分的原则：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批；（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。,99,无
38、菌药品附录(灭菌工艺),灭菌要求：无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。,100,无菌药品附录(灭菌工艺),灭菌方式的选择：可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品
39、的适用性及所有部位达到了灭菌效果。,101,无菌药品附录(灭菌工艺),再验证要求：应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。,102,无菌药品附录(灭菌工艺),待灭菌物品的处理：所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。,103,无菌药品附录(灭菌工艺),装载方式验证：应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。,104,无菌药品附录(灭菌工艺),生物指示剂要求：应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量。使用生物指示剂时，应当采取严格管
40、理措施，防止由此所致的微生物污染。,105,无菌药品附录(灭菌工艺),区分：应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。,106,无菌药品附录(灭菌工艺),灭菌记录：每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。,107,无菌药品附录(灭菌方法),灭菌的分类：热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌,108,无菌药品附录(灭菌方法),灭菌要求：（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭
41、菌过程的时间-温度曲线。采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。,109,无菌药品附录(灭菌方法),灭菌要求：（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过
42、灭菌或除菌处理。,110,无菌药品附录(灭菌方法),湿热灭菌应当符合以下要求：（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。,111,无菌药品附录(灭菌方法),干热灭菌符合以下要求：（一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔
43、室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。（二）干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。,112,无菌药品附录(灭菌方法),辐射灭菌应当符合以下要求：（一）经证明对产品质量没有不利影响的，方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合中华人民共和国药典和注册批准的相关要求。（二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。（三）辐射灭菌过程中，应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。（四）生物指示剂可作为一种附加的监控手段。（五）应当有措施防止已
44、辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。（六）应当在规定的时间内达到总辐射剂量标准。（七）辐射灭菌应当有记录。,113,无菌药品附录(灭菌方法),环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：（一）环氧乙烷灭菌应当符合中华人民共和国药典和注册批准的相关要求。（二）灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间，能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。（三）应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。,114,无菌
45、药品附录(灭菌方法),环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：（四）被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后，应当尽快通入灭菌气体，保证灭菌效果。（五）每次灭菌时，应当将适当的、一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位，监测灭菌效果，监测结果应当纳入相应的批记录。（六）每次灭菌记录的内容应当包括完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应当记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应当纳入相应的批记录。（七）灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。,115,无菌药品附录(灭菌方法),非最终灭菌产品的过滤除菌应当符
46、合以下要求：（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22m（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。,116,无菌药品附录(灭菌方法),非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。（四）过滤除菌工
47、艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。,117,无菌药品附录(最终处理),轧盖：小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。,118,无菌药品附录(最终处理),密封性验证：无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。,119,无菌药品附录(
48、最终处理),真空度检查：在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。,120,无菌药品附录(最终处理),缺陷检查：应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。,121,无菌药品附录(质量控制),无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏
49、差后的产品；（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。,122,无菌药品附录(术语),吹灌封设备 指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）操作。,123,无菌药品附录(术语),动态 指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。,124,无菌药品附录(术语),单向流 指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。,125,无菌药品附录(术语),隔离操作器 指配备B级（ISO 5级
50、）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。,126,无菌药品附录(术语),静态 指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。,127,无菌药品附录(术语),密封 指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。,128,生物制品附录,1、根据生物制品生产的特点，重点强调了 对生产工艺和中间过程严格控制以及防 止污染和交叉污染的一系列要求；2、强化了生产管理，特别是对种子批、细 胞库系统的管理要求和生产操作及原辅 料的具体要求。,129,血液制品附录,1、附录制定依据：参照欧盟相关的GMP附录、我
