GMP讲义(新员工培训).ppt

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1、1,药品生产质量管理规范（GMP）,2,药品生产质量管理规范（GMP）,主要内容GMP的概念及发展历程GMP对质量管理的要求如何实施质量管理GMP引领药品生产观念更新浅谈QA质量员如何履行职责,3,药品生产质量管理规范（GMP）,学习目标了解GMP的概念与发展历程掌握质量管理系统基本内容掌握质量保证、质量控制的要点了解GMP发展趋势,4,药品生产质量管理规范（GMP）,第一章 GMP概念与发展历程,5,第一节 GMP概念,1.什么是GMP？GMP是Good Manufacturing Practice的英文缩写，一般译为药品生产质量管理规范或最佳生产工艺规范。药品生产质量管理规范简称GMP，是

2、指在药品生产过程中，用以保证生产的产品保持一致性，符合质量标准，适用于其使用目的而进行生产和控制，并符合销售要求的管理制度。亦为确保药品质量的万无一失，对药品制造整个过程中影响药品质量的各种因素所规定的一系列基本要求。,6,第一节 GMP概念,2.GMP的目标是国家药品监督管理局为生产优良药品而制定的关于人员、厂房设施与设备、生产管理、质量管理以及文件管理等方面的标准规则。是许多国家的政府、制药企业和专家一致公认的进行药品生产管理行之有效的制度。药品是特殊的商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。因此，它的质量必须达到：1.纯度的要求；2.均一性；3.稳定性；4.有效性；5.安全性。怎

3、样才能在复杂的药品生产过程中，使药品质量达到上述要求，实践证明，只有通过实施GMP管理，才能避免在生产过程中出现混淆、污染和差错等隐患，保证药品质量。,7,第一节 GMP概念,3.什么是GMP认证？国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度，确保药品的稳定性、安全性和有效性。确保药品质量的稳定性、安全性和有效性的一种科学的、先进的管理手段。国际药品贸易和药品监督管理的重要内容。GMP认证检查组由省药监局或国家药监局派出，一般由三人组成，实行组长负责制。,8,第二节 GMP发展过程,1.GMP产生的历史背景 GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。人类

4、社会经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求制订对药品制剂严格监督的法律。,9,第二节 GMP发展过程,“反应停”事件 1961年，前西德三位医生报告，许多孕妇诞下没有手、腿的恐怖怪婴，很快发现是一种用于妊娠反应的药物“反应停”所引起。前西德卫生部立即发出命令，禁止出售此药，但在应用6年期间，前西德已有8000个怪胎，其他17个国家受害，日本迟至1963年才禁用，引起1000例畸胎。,10,第二节 GMP发展过程,最初药品的质量只要是通过放行前检测来保证的，频繁发生的重大药物灾难使人们逐渐认识到仅仅检测是不能完全确保产品的质量，还必须对生产的整个

5、过程进行有效控制。,11,第二节 GMP发展过程（国外GMP发展）,1962年美国修改了联邦食品药品化妆品法（Federal Food Drug Cosmetic Act），美国GMP的初形。1963年，由美国坦普尔大学6名教授编写制订的，美国国会第一次颁布了第一部GMP。1967年，WHO（世界卫生组织）在国际药典的附录中收载了GMP。1969年，第22届世界卫生大会上，WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量。1971年，英国制订了GMP（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。,12,第二节 GMP发展过程（国外GMP发展）,

6、1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订。1989年又公布了新的GMP，并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规条例来执行。此后于1994、1997、1999进行修改。1975年11月WHO正式公布GMP，1992年修订后内容更充实。1977年第28届世界卫生大会时，WHO开始向成员国推荐GMP，并确定为WHO法规之一。,13,第二节 GMP发展过程（国外GMP发展）,1978年美国再次颁行经修改的GMP（cGMP）。1988年，东南亚国家联

7、盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。美国于20世纪80-90年代又多次对GMP进行修订，形成GMP系列法规。,14,第二节 GMP发展过程（我国GMP发展）,我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范，作为正式法规执行。1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年版）。,15,第二节 GMP发展过程（我国GMP发展）,1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订的

8、GMP进行修订，并于1999年8月1日起施行。药品生产质量管理规范（1998年版），使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。2009年4月，国家药监局网站公布了药品生产质量管理规范（专家修订稿），广泛征求社会意见，进行评估认证。,16,药品生产质量管理规范（GMP）,第二章：GMP对质量管理的要求,17,第二章：GMP对质量管理的要求,为什么实施GMP实施GMP的目的GMP三大目标因素GMP的主要条款质量方面的一些基本概念质量管理的基本要求,18,第一节 为什么实施GMP,法规强制性要求 药品管理法律、法规要求药品生产企业实施GMP。企业的法定责任 实施GMP是药

9、品生产企业不可推卸的法定责任。GMP赋予了药品质量新概念，即药品不仅要符合质量标准，其生产过程也必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的药品，方可作为合格药品出厂。,19,第二节 实施GMP的主要目的,保护消费者的利益，保证人民用药安全有效。保护药品企业，保护药品监督管理部门。,20,第三节 GMP三大目标因素（GMP精髓）,要把影响药品质量的人为差错，减少到最低程度；要防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生；要建立健全企业的质量管理体系，确保药品GMP的有效实施，以生产出高质量的药品。,21,第四节 GMP的主要条款,内容共有十四章八十八条第一章 总则。指出制订本规范依据

10、及适用范围。第二章 机构与人员。明确药品生产企业应建立的机构及其职责；对企业有关人员的要求。第三章 厂房与设施。提出厂区、厂房、洁净区和设施的要求。第四章 设备。对设备的设计、选型、安装使用和管理作了明确的规定。,22,第四节 GMP的主要条款,第五章 物料。对生产药品所用物料的购入、储存、发放、使用等提出了要求。第六章 卫生。对环境卫生、厂房卫生、工艺卫生和个人卫生提出了要求。第七章 验证。明确药品生产验证的对象及验证的要求。第八章 文件。药品生产管理和质量管理的规章制度、文件和记录。,23,第四节 GMP的主要条款,第九章 生产管理。对药品生产过程的要求。第十章 质量管理。对药品生产企业的

11、质量管理部门的任务、领导、人员及职责的规定。第十一章 产品销售与收回。产品销售记录的要求和药品退货、收回的记录及其处理的规定。第十二章 投诉与不良反应报告。对药品生产企业提出的投诉与不良反应的有关规定。,24,第四节 GMP的主要条款,第十三章 自检。药品生产企业自检的要求。第十四章 附则。对本规范的用语、附录、解释、实施日期作了说明。,25,第五节 质量方面的一些基本概念,质量管理的发展历史质量管理的定义质量保证（QA）定义质量控制（QC）定义质量管理的相关活动QA、QC、GMP的相互关系,26,第五节 质量方面的一些基本概念质量管理的发展历程,质量是检验出来的质量是生产出来的质量是设计出来

12、的,27,第五节 质量方面的一些基本概念质量管理(qualitymanagement),定义“确定质量方针、目标和职责、并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量 改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。”影响产品质量的因素 开发设计过程质量 指从市场调研、产品构 思、到产品设计为止的过程质量。是形成产品 固有质量的先行性和决定性因素。,28,第五节 质量方面的一些基本概念质量管理(qualitymanagement),制造过程质量 是产品固有质量形成的阶段，取决于开发设计过程和制造过程的工序质量。影响工序质量的因素人最关键因素机起决定作用物起主导作用法环使用过程质量服务过程质量

13、,29,第五节 质量方面的一些基本概念质量管理(qualitymanagement),质量管理的基本原则重视人的因素 系统管理质量改进 追求质量效益 预防为主质量管理的特点全员全过程全面质量管理的步骤质量策划质量保证质量控制质量改进,30,第五节 质量方面的一些基本概念质量保证(QA)quality assurance,定义“为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总和。”质量保证的广义概念：-包括所有独立地或共同影响产品质量的活动是各项活动的总和-保证药品达到所需要求的质量质量保证贯穿于GMP全过程-也同样贯穿于产品设计和开发。,31,第五节 质量方面的一些基本概念质量保

14、证(QA)quality assurance,在一个组织机构内，QA是一个管理工具。QA不是单独的职能单位，而是所有可能以任何方式影响产品质量的的员工的共同责任。,32,第五节 质量方面的一些基本概念质量控制(QC)quality control,定义“为达到质量要求所采取的技术作业活动。”确立控制计划与标准 实施药品生产过程中各项技术活动,33,第五节 质量方面的一些基本概念QA、QC与GMP的关系,GMP：是质量保证的一部分，用以确保产品的生产保持一致性，符合质量标准，适用于其使用的目的并达到销售许可的要求。GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患（污染、差错、混淆）质量控制：是

15、GMP的一部分。它涉及取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行程序等。,34,第五节 质量方面的一些基本概念QA、QC与GMP的关系,管理方面质量体系质量方针.,质量管理,质量保证,质量目标质量手册,人员培训验证自检,GMP,取样标准检测,质量控制,35,第五节 质量方面的一些基本概念QA、QC与GMP的关系,对于质量管理的不同层次之间的关系，有必要再次强调，它们呈串联状：质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总方针，是最高级别的。质量保证，其概念是确保方针得以贯彻GMP是质量保证的一部分。它们管理对象是那些不能被检测到的风险。它将质量建立于产品中。质量控制又是GMP的

16、一部分。它主要根据标准对环境、设施、原材料、产品进行检验控制。,36,第六节 质量管理的基本要求,药品生产企业应建立并实施质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准，并避免让患者承受安全、疗效和质量的风险。企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。,37,第六节 质量管理的基本要求,企业必须建立涵盖药品生产质量管理规范(GMP)和质量控制(QC)的全面的质量保证(QA)系统，应以完整的文件

17、形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。,38,药品生产质量管理规范（GMP）,第三章 如何实施质量管理,39,第三章 如何实施质量管理,质量管理（QM）通过质量管理体系（QS）来进行操作。,构成质量管理体系的质量活动,制定质量方针和目标,质量策划,质量保证,质量控制,质量改进,40,第三章 如何实施质量管理 质量管理系统,总经理,质量管理部,QA,QC,标准化管理,供应商审计,物料仓储检查,原料药车间质量检查,制剂车间质量检查,工程保障检查,质量检验过程控制,批审核放行,GMP自检,技术档案管理,用户投诉,产

18、品年度回顾,环境监测与分析,包装材料检查,工艺用水检查,原辅料检验,半成品检验,成品检验,微生物检查,无菌检查,质量稳定性评价,洁净度检测,41,第三章 如何实施质量管理,质量管理部职责质量保证系统的基本要求质量控制系统的基本要求,42,第一节 质量管理部职责,负责药品生产全过程的质量监督和保证；对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，确保物料都经过了适当的检验并报告结果；负责决定物料和中间产品的使用；审核公司所有成品发放前的批生产记录、批检验记录，决定成品放行与否。用于公司控制范围以外的中间体的放行与否；建立一个放行与拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统；制定和执行偏差处理程序，确保

19、已对重大偏差进行了调查并已解决；,43,第一节 质量管理部职责,批准所有的规格标准和主生产指令；批准所有可能影响成品和中间体质量的规程；确保进行自检（内部质量审计），对于存在的问题分别通报各部门限期解决；批准可能影响到中间体或成品质量的变更；审核并批准验证方案和报告；确保调查并解决质量问题的投诉；确保用有效的体系来维护和校验关键设备；确保有稳定性数据支持中间体、原料药、成品的复验期或有效期和储存条件；,44,第一节 质量管理部职责,开展产品质量审核；负责对退回的产品提出处理办法；制定检验用仪器、设备、试剂、试液、标准品（对照品）、滴定液、培养基、标准菌株、实验动物等管理办法；负责验证工作的日常

20、管理；负责监测洁净区的尘埃料子数和微生物数；负责会同物料管理部对主要物料供应商的质量体系进行评估；负责定期向药品监督部门汇报生产和质量情况；,45,第一节 质量管理部职责,负责文件的管理、分发、保管、培训工作；向负责产品注册人员提供所需要的分析资料；负责制定质量管理及检验人员的职责；负责本部门的安全生产及劳动保护工作；总经理交办的其它有关工作。,46,第二节 质量保证系统的基本要求,药品的设计与研发应考虑GMP的要求；明确规定生产和质量控制活动，并实施GMP；明确管理职责；保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；,47,第二节 质量保证

21、系统的基本要求,确保验证的实施；严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；只有经产品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售；有适当的措施保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,48,第三节 质量控制系统的基本要求,应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；应有经批准的操作规程，用于对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验，必要时进行环境监测，以符合GMP的要求；由质量控制部门批准

22、的人员，按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样；检验方法应经过验证；,49,第三节 质量控制系统的基本要求,应有手工或记录仪完成的各种记录，表明所需的取样、检查、检验均己完成，各种偏差均经过调查并有完整的记录：成品的活性成分符合药品注册批准所规定的定性、定量要求，达到规定的纯度标准，成品采用适当的包装材料包装并己正确贴签：物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；产品质量回顾分析包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；,50,第三节 质量控制系统的基本要求,辅料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验。除最终包装容器过

23、大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同；制订、验证和实施所有质量控制操作规程，确保物料和产品容器上的标识正确无误，确保监测产品的稳定性，参与产品质量投诉的调查等。所有这些活动都应按照批准的书面规程进行，并做好相关记录。,51,第四章：GMP引领药品生产观念更新,如今，GMP已是国内外公认的确保药品安全、有效的根本性制度。我国从引进、酝酿、到全面推行GMP已有20余年，其硬件须有保证的观念已深入人心，其软件的重要性却始终没得到足够重视。从2008年1月1日起，备受关注的新药品GMP认证检查评定标准已开始施行，新标准加强了对企业软件的监督检查，细化了对企业人员配置、质量控制、物料采购、文件管理

24、等方面的检查项目，这就使那些只重视厂房、设备等硬件建设而忽视软件建设的企业难以过关。制药企业必须“软”“硬”两手一起抓的时代已经到来,52,目前实施GMP的不足,仅仅是药品生产企业的最基本条件重硬件轻软件形式化严重缺乏生产质量风险意识没有结合先进的质量管理思想和手段,53,药品生产观念更新主要凸显方面-,1.生产质量万无一失追求的质量以每一支针、每一粒药为保证单位 2.生产过程的全程控制起点控制（原辅物料、装备设施、生产文件、生产人员等，在进入生产现场前按GMP的相关要求进行控制，对不符合的应及时纠正或不允许进入）过程控制（严格控制药品制造过程中差错和污染的发生和传播，按生产文件规定生产、清场

25、、清洗、消毒、灭菌）标准控制（对各控制对象需要控制的内容、方法、指标，应有书面标准并严格按标准执行，不可随心所欲）系统控制（对提供原辅物料、装备设施、工程建设、咨询服务等供应商及其他们的产品和服务，按GMP要求进行控制，形成GMP实施大环境的系统控制；生产环境全面净化）,54,药品生产观念更新主要凸显方面-,3.生产设施强调实效（应能满足以下基本条件）满足生产工艺和质量控制要求 不应污染药品和生产环境 利于清洗、消毒和灭菌 能适应验证需要 4.生产管理有序有效管理核心是制度化、流程化、规范化，特别注重建立书面规程，使企业一切活动有章可循、责任明确、照章办事、有案可查，以达到有序、有效管理的终极

26、目标,55,药品生产质量管理规范（专家修订稿）GMP修订指导思想,2004年6月30日我国药品制剂和原料药完成了强制认证，未取得药品GMP证书的药品生产企业于2004年7月1日起被强制停产。2005年组织有关单位和专家进行了“国内外药品GMP对比调研报告”，提出了对药品作一次系统的修订。,56,药品生产质量管理规范（专家修订稿）GMP修订指导思想,根据企业和专家的建议，强化GMP软件的全方位管理。让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展。顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国际接轨。,57,药品生产质量管理规范（专家修订稿）

27、结构框架,采用了基本要求加附录的框架。本次修订认真研究了GMP的整体结构设计，决定采用药品GMP基本要求加附录的模式，这既与欧盟GMP和我国现行的GMP整体结构相同，也符合我国公众的遵从习惯。这种模式的优点是基本要求相对固定并具有通用性，附录针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求且可分步增加，以应对监管的轻重缓急所需，或根据发展和监管的需求，随时补充或增订新的附录。本次修订的GMP涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。,58,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要内容,新版GMP目前包括基本要求和5个附录(无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药)。原

28、98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用，暂不修订，与新版GMP不适应的依从新版。这样，供企业执行的药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。GMP基本要求、无菌药品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订新增加的附录。,59,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要内容,1.药品GMP基本要求 新版GMP基本要求共有15章、335条，35万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容，适

29、用于所有药品的生产。新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。,60,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要内容,2.无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施，以期为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。,61,药品生产质量管理

30、规范（专家修订稿）主要内容,3生物制品附录 生物制品附录，根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。,62,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要内容,4血液制品附录 血液制品附录是参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、

31、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。,63,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要内容,5中药制剂附录 中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。,64,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要内容,6原料药附录 原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工

32、的具体要求。,65,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,重点细化了软件要求 本次修订的重点在于细化软件要求，使我国的GMP更为系统、科学和全面，并对98版GMP中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。,66,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,强化了文件管理 新版GMP参照欧盟GMP基本要求和美国GMP中相关要求，对主要文件(如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等)分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。,67,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,吸纳了国际

33、GMP先进标准 新版GMP基本要求和5个附录在修订过程中都参照了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。,68,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,引入或明确了一些概念 这些概念有的在药品生产企业已得到推行，有的正在我国一些省份试行。(1)产品放行责任人(Qualified Person)新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。,69,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(2)质量

34、风险管理 新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,70,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(3)设计确认 在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。,7

35、1,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(4)变更控制 没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追述的情况在企业中普遍存在。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。,72,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(5)偏差处理 新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA

36、的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。(6)纠正和预防措施(CAPA)新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。,73,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(7)超标结果调查(OOS)新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果

37、必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。(8)供应商审计和批准 新版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。,74,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(9)产品质量回顾分析 新版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质

38、量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。,75,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,(10)持续稳定性考察计划 新版CMP基本要求，引入了持续稳定性考察计划，旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药

39、品上市后监管的方法之一。,76,药品生产质量管理规范（专家修订稿）主要特点,通过以上这些新增加或更明确的要求，把企业是第一责任人的理念落到了可操作，可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。,77,药品生产质量管理规范（专家修订稿）,拟定的新版GMP框架,GMP基本要求,无菌药品,生物制品,血液制品,中药制剂,中药饮片,原料药,放射性药品,医用气体,确认和验证,计算机系统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,78,药品生产质量管理规范（专家修订稿）,新版GMP修订进展情况 起草专家小组确定参照欧盟版本进行修订，已完成GMP通则和无菌药品、中药制剂、原料药、血液制品

40、、生物制品附录的修订，定稿后上报国家局开展下一阶段的修订工作。2009年4月份国家食品药品监督管理局药品安全监管司组织对药品生产质量管理规范（专家修订稿）进行评估论证，目的是把握修订稿各项标准将对制药行业产生的影响程度以及企业的实现程度，力求药品GMP标准的修订更加科学和充分，既符合我国国情，又能进一步提升我国制药工业水平，且与药品GMP国际化发展需要相适应。,79,药品生产质量管理规范（专家修订稿）,实施新版GMP困难 1.药品监管部门和企业人员观念亟需转变 2.社会普遍存在的不诚信 3.标准的实施在提高质量的同时也将提高产品成本，需要政府支持 4.大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房

41、改造和设备更新 5.国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器 D值测定仪 6.企业的微生物实验室能力薄弱 6.1缺乏专业人员 6.2缺乏菌种分离鉴别的条件和能力,80,药品生产质量管理规范（专家修订稿）,实施新版GMP困难 7.缺乏药品注册强有力的支持 7.1原有批准文号的产品无注册批准的处方和工艺，产品研发极其薄弱，产品设计存在缺陷，甚至是严重缺陷 7.2物料的标准设定不完全合理，来源不固定 7.3质量标准上没有无菌检查和微生物限度检查的具体检验方法 7.4产品稳定性考察要求不严 7.5产品的变更无系统性的要求，审批时间长,81,药品GMP认证检查评定标准,药品GMP与认证检查评定标准的关系

42、药品GMP认证检查评定标准，是依据目前已经实施的药品GMP条款，按照每条的项目、内容分解制定的，是药品GMP检查员实施药品GMP认证现场检查时的评定标准。,82,药品GMP认证检查评定标准,评定标准的积极作用 目的是使检查员在认证检查时掌握统一尺度，便于全面检查和评价药品生产企业GMP的状况。同时约束了检查员的自由裁量权，使各个检查组在药品认证检查与评定中掌握的尺度尽可能一致。,83,药品GMP认证检查评定标准,评定标准的消极作用误导检查员在认证过程中过于注重检查条款，忽略了对企业质量保证体系的评价关键条款的设备带有较强烈的人为因素误导企业在准备阶段忽略整体质量保证体系的建设。,84,药品GM

43、P认证检查评定标准,评定标准修订的背景 药品GMP认证检查评定标准（试行）于1999年11月9日发布试行，迄今已近10年，为了更好地适应当前药品监管的形势需要，进一步提高药品GMP认证质量，更好的统一检查评定标准，需对药品GMP认证检查评定标准进行修订。,85,药品GMP认证检查评定标准,评定标准修订的过程 国家局药品安全监管司从2006年开始组织有关单位和专家，对药品GMP认证检查评定标准进行修订，并于2006年9月30日发布第一次征求意见稿，在对回复意见进行汇总并多次会议讨论修改的基础上，于2007年3月16日发布了第二次征求意见稿。2007年4月18日国家局安监司组织部分省局和专家参加了

44、对第二次征求意见稿意见的汇总讨论。对评定标准及部分条款进行了修订。2007年10月24日国家局印发了药品GMP认证检查评定标准，自2008年1月1日起施行。,86,药品GMP认证检查评定标准,通过修改解决以下几方面问题：1.提高认证检查评定标准；2.强化人员素质要求和软件管理，没有 提高硬件要求；3.开始要求与药品注册相衔接。,87,药品GMP认证检查评定标准评定标准主要修订的内容,1.本标准在原来225条的基础上，修改为259条，其中关键项目（条款号前加*）由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。主要在人员、软件、生产工艺管理等方面增加了关键项目。,88,药品GMP认证检查评

45、定标准评定标准主要修订的内容,药品GMP认证检查评定标准项目数变化,试行版,征求意见第一稿（2006-9-5）,征求意见第二稿（2007-3-16）,修订版,89,药品GMP认证检查评定标准评定标准主要修订的内容,2.改变了条款的表述方式，取消了原来条款“是否”的表述方式，改为“应”或“不得”等语言，进一步明确了要求。3.强调原料药和制剂必须按注册批准的工艺生产*6804原料药批生产记录由原来的“从粗品的精制工序开始”修改为“原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。”,90,药品GMP认证检查评定标准评定标准

46、主要修订的内容,4.在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。5.结果评定方法的修订 1）取消了检查不合格时可以整改后再检查的内容，只保留发现的一般缺陷20并得到改正的，方可通过药品GMP认证。发现存在严重缺陷则不予通过认证。2）对于发现的一般缺陷能够立即改正的企业必须立即改正，不能立即改正的，必须提供缺陷项目整改的报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。,91,药品GMP认证检查评定标准评定标准主要修订的内容,3）将征求意见稿中的一般缺陷小于10条改为小于等于20，与原执行的评定方法一致。将一般缺陷项目固定于10条不通过认证过于死板，且与中国

47、药品生产企业的现状差距较大，考虑到目前正在修订GMP规范，故此次修订仍使用原来的评定方法。,92,药品GMP认证检查评定标准评定标准主要修订的内容,4）检查评定采用按申请认证的剂型或品种范围分别进行评定的方式。企业同时申请数个剂型或品种认证的，如果认证检查发现的缺陷在在各剂型或品种中均存在，应分别计算，不得仅列入某一剂型或产品。如果某一严重缺陷在企业所有认证范围中都存在（具有共性），则所有认证范围均不能通过药品GMP认证。按照本评定方式，同时申请多个剂型或品种认证的企业，可以有的通过药品GMP认证，有的不通过药品GMP认证。,93,药品GMP认证检查评定标准几个争议问题介绍,1.关于药品注册资

48、料保存问题 一方面注册申报资料是否保存不是GMP现场检查内容，一个企业有多个品种，检查组在GMP现场检查时不可能逐一检查注册资料，且无法判断真伪，不应列入GMP现场检查工作要求。另一方面，很多老品种或根本没有注册资料，或在企业各种变更过程中，原来的注册资料找不到，这属于注册管理问题，而非生产管理问题，不能因为这个原因甚至是个别品种没有资料，使企业GMP认证不能通过。,94,药品GMP认证检查评定标准几个争议问题介绍,讨论认为药品生产企业应当对自己生产的药品品种建立完整的技术档案，如果没有注册技术资料，如何知道自己的生产过程是正确的，如何申请工艺变更等事项。因此，将该条修改为：“6301药品生产

49、企业应有药品的申请和审批文件”,95,药品GMP认证检查评定标准几个争议问题介绍,2.关于按照注册批准工艺生产问题 1）药品GMP检查，不是对品种的检查，而是对整个企业生产环境、管理过程、软硬件是否符合生产条件，且该生产条件是否能得到完全、始终、严格执行的检查，只要这个条件符合要求，就可以通过认证，而且企业拿到GMP证书后，增加同剂型新品种的生产，并不需要两次进行检查认可。2）企业变更工艺符合实际生产需要，且工艺变更注册办法已经有所要求，变更只要符合注册要求即可。问题在于哪些变更需要申报批准，哪些则需要备案即可，对于这些变更，GMP检查员可能无法获得较为完整的工艺资料。,96,药品GMP认证检

50、查评定标准几个争议问题介绍,3）一个企业有很多品种，无法在GMP检查中对所有品种按照批准的工艺逐一进行现场检查，不符合认证工作实际。讨论认为：这项要求主要是对企业的要求，目前的现场检查并不一定 对每个品种都要求按照注册批准的工艺进行核查。但是，药品不按照批准的工艺生产，属于违法行为，作为一项原则要求还是应当予以明确，并在今后的药品GMP检查中，逐步向哭得认证过渡，以保证其产品生产一致性。“*6601药品应严格按照注册批准的工艺生产”,97,药品GMP认证检查评定标准几个争议问题介绍,3.关于原料药问题 原料药很多是过去批准的，在申报注册时大部分按照原料药合成反应的理论过程上报的，并不一定是实际