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1、LTRA在哮喘治疗中的重要性,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 1,LTRA在哮喘治疗中的重要性,白三烯在哮喘发病过程中的重要性炎症在哮喘中的重要性白三烯:早期哮喘和贯穿疾病始终的重要介质哮喘：异质性性疾病治疗中的挑战-哮喘异质性的概述与哮喘异质性相关的因素对药物治疗反应的变异情况-对哮喘异质性的临床处理,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 2,Slide 3,哮喘：临床概述,哮喘的主要特点1：气道炎症 气道高反应性 气流阻塞异质性疾病=不同的临床表型1表型变异是指以下方面存在差异2：自然病史和症状严重程度不良预后风险症状控制和对治疗的反应,1.Busse WW,Lemanske RF
2、Jr.N Engl J Med.2001;344:350362.2.Luskin AT.J Allergy Clin Immunol.2005;115:S539S545.,仅供医学药学专业人士阅读,Adapted from National Institutes of Health Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention:A Pocket Guide for Physicians and Nurses.Publication No.95-3659B.Bethesda,MD
3、:National Institutes of Health,1998;Bjermer L Respir Med 2001;95:703-719.,炎症在哮喘中的重要性,哮喘是一种炎症疾病哮喘诱发支气管阻塞和气道高反应性，从而产生症状因此，对轻至中度持续性哮喘患者首先治疗炎症是一种合理的治疗方案,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 4,半胱氨酰白三烯是哮喘的关键介质之一，是强效的致支气管收缩和促炎因子，主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生，是唯一一类被抑制后肺功能和哮喘症状改善的炎症介质,白三烯是气道炎症的重要介质,根据最新的哮喘治疗指南：GINA 2011,仅供医学药学专业人士阅读,Slide
4、 5,白三烯,其他炎症介质,本页幻灯是一种艺术再现。引自：Holgate ST,Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S1-S4;Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S18-S36;Henderson WR Jr et al Am J Respir Crit Care Med 2002;165:108-116;Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl
5、):S37-S42;Varner AE,Lemanske RF Jr.In Asthma and Rhinitis.Oxford,UK:Blackwell Science,2000:1172-1185.,没有炎症,炎症,哮喘,白三烯：早期哮喘和贯穿疾病始终的重要介质,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 6,半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用,CysLT=半胱氨酰白三烯Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.,炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性粒细胞）,感觉神经（C-纤维）,CysLTs,水肿,血管,黏液运输降低,嗜
6、酸性粒细胞涌入,阳离子蛋白释放，上皮细胞受损,收缩和增殖,黏液分泌增加,气道上皮细胞,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 7,半胱氨酰白三烯1受体对炎症细胞的作用,嗜酸性粒细胞,肺巨噬细胞,平滑肌细胞,PBMC,CysLT1=半胱氨酰白三烯1；PBMC=外周血单核细胞引自：Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.,单核细胞,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 8,白三烯的生物学特性,强烈的气道平滑肌收缩效应是半胱氨酰白三烯的主要活性作用，其强度是组胺的1001000倍,10.Bisgaard H.Allerg
7、y.2001;56(Suppl 66):7-11.,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 9,哮喘：异质性疾病治疗中的挑战,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 10,Slide 11,哮喘：临床概述,哮喘的主要特点1：气道炎症 气道高反应性 气流阻塞异质性疾病=不同的临床表型1表型变异是指以下方面存在差异2：自然病史和症状严重程度不良预后风险症状控制和对治疗的反应,1.Busse WW,Lemanske RF Jr.N Engl J Med.2001;344:350362.2.Luskin AT.J Allergy Clin Immunol.2005;115:S539S545.,仅供医学药学
8、专业人士阅读,哮喘和过敏的人种差异以及相关表型,FEV1,IgE,IgE=免疫球蛋白EaP=0.0001；bP=0.0005转载自Lester LA et al.J Allergy Clin Immunol.2001;108:357362，承蒙American Academy of Allergy,Asthma,and Immunology惠允,非裔美国人（n=256）,白种人（n=292）,拉丁裔人（n=80）,平均FEV1，%,84.9a,88.7,95.6,0,20,40,60,80,100,中位IgE，IU/mL,335.4,175.2b,357.3,0,50,100,150,200,
9、250,300,350,400,非裔美国人（n=256）,白种人（n=292）,拉丁裔人（n=80）,*p0.001,*p0.001,仅供医学药学专业人士阅读,哮喘遗传学合作研究（CSGA），3个族群中的314个家庭的数据显示：,Slide 12,哮喘的不同表型：肥胖和哮喘变异-肺功能,FEV1,FVC,FVC=用力肺活量aP=0.01，方差分析（ANOVA）；bP0.001 ANOVA转载自Dixon AE et al.J Asthma.2006;43:553558，承蒙J Asthma惠允。,平均FEV1，%预计值,0,正常（n=133）,82,超重（n=125）,79,肥胖（n=228）
10、,77,75,76,77,78,79,80,81,82,83,平均FVC，%预计值,正常（n=133）,肥胖（n=228）,超重（n=125）,0,92,89,84,82,84,86,88,90,92,94,*p0.01,*p0.01,仅供医学药学专业人士阅读,一项对LODO研究中488名轻至中度持续性哮喘患者的分析显示：,Slide 13,哮喘的不同表型：过敏性鼻炎和哮喘变异,一项针对为期52周研究中合并和不合并过敏性鼻炎哮喘患者医疗措施使用/哮喘发作情况的事后分析。Bousquet J et al.Clin Exp Allergy.2005;35:723727.,哮喘+过敏性鼻炎患者（n=
11、893）,单纯哮喘患者（n=597）,4.03.53.02.52.01.51.00.50,P=0.029,1.7,3.6,患者比例，%,急诊情况,仅供医学药学专业人士阅读,一项对IMPECTA研究的事后资源利用分析显示：,Slide 14,吸烟与哮喘变异:降低对口服糖皮质激素的反应,P=0.605,P=0.386,P=0.019,3.0,2.5,2.0,0,FEV1,L,P=0.865,P=0.108,P=0.004,5,4,3,1,2,1,0,摘录自Chaudhuri R et al.Am J Respir Crit Care Med.2003;168:13081311，承蒙美国胸科学会惠允
12、,哮喘控制评分,从未吸烟者n=26,曾吸烟者n=10,吸烟者n=14,从未吸烟者n=26,曾吸烟者n=10,吸烟者n=14,安慰剂泼尼松龙,一项纳入59名哮喘患者的随机、安慰剂对照、交叉研究显示：,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 15,与哮喘异质性相关的因素：小结,多种不同基因、生理和环境因素可诱发哮喘。在种族和性别差异研究中，研究人员发现了基因差异对哮喘严重程度和进展造成影响的证据。13生理和生物因素，包括肥胖，也会对哮喘造成影响。4环境因素，包括社会经济地位和诱发因素暴露情况（季节性过敏原、烟草烟雾等）以及合并症（如AR）均可导致哮喘风险升高并加重哮喘症状。58,AR=过敏性鼻炎1.
13、Lester LA et al.J Allergy Clin Immunol.2001;108:357362.2.Burchard EG et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;169:386392.3.Tantisira KG et al.Am J Respir Crit Care Med.2008;178:325331.4.Dixon AE et al.J Asthma.2006;43:553558.5.Almqvist C et al.Clin Exp Allergy.2005;35:612618.6.Welsh PW et al.Mayo Clin P
14、roc.1987;62:125134.7.Chaudhuri R et al.Am J Respir Crit Care Med.2003;168:13081311.8.Bousquet J et al.Clin Exp Allergy.2005;35:723727.,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 16,Slide 17,哮喘：临床概述,哮喘的主要特点1：气道炎症 气道高反应性 气流阻塞异质性疾病=不同的临床表型1表型变异是指以下方面存在差异2：自然病史和症状严重程度不良预后风险症状控制和对治疗的反应,1.Busse WW,Lemanske RF Jr.N Engl J Med.200
15、1;344:350362.2.Luskin AT.J Allergy Clin Immunol.2005;115:S539S545.,仅供医学药学专业人士阅读,抑制一系列炎症介质细胞因子粘附因子诱导酶影响炎症过程的可变因素,引自：Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.,糖皮质激素的作用机制,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 18,ICS=吸入糖皮质激素；OCS ICS=口服糖皮质激素伴/不伴吸入糖皮质激素Adapted from Louis R et al Am J Respi
16、r Crit Care Med 2000;161:9-16.,20,00010,0001,000100101,嗜酸性粒细胞 103/g痰液,对照组,轻至中度哮喘,低剂量ICS(n=10),高剂量ICS(n=15),OCS(n=10),OCS ICS(n=7),重度哮喘,在一项纳入74例患者的临床研究中,哮喘患者的气道炎症,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 19,治疗反应的变异情况：个体治疗对FEV1a的反应分布情况,患者比例，%,30,30 至20,20 至10,10 至0,0 至10,10 至20,20 至30,30 至40,40 至50,50,FEV1较基线变化值，%,孟鲁司特钠10
17、mg qdb（n=387）倍氯米松200 mcg（4喷）bidc（n=251）,aFEV1=第1秒用力呼气量；bqd=每日一次；cbid=每日两次Malmstrom K et al.Ann Intern Med.1999;130:487495.,0,30,20,10,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 20,一项纳入895例慢性哮喘患者的为期12周的随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行组研究显示：,对ICS治疗反应的变异情况：三项研究记录的治疗反应分布情况,ICS=吸入性皮质激素；CAMP=儿童哮喘管理研究；ACRN=哮喘临床研究网络.Tantisira KG et al.Hum Mol G
18、enet.2004;13:13531359.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,患者比例，%,FEV1较基线变化值，%,成人研究CAMPACRN,40,30 至40,20 至30,10 至 20,0 至10,10 至0,20 至10,20,对3项不同临床研究的人群的分析显示：,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 21,吸入性皮质激素有效性反应（PRICE）预测试验,研究目的：分析可用于预测患者对短期ICS治疗（6周）反应的哮喘生物标记和特征假如持续ICS治疗16周，则就“对ICS的短期反应（或缺乏反应）是如何预测哮喘长期控制情况”进行评估。,a160 mcg氢氟烷烃-倍氯米松
19、丙酸，每天2次摘录自Martin RJ et al.The Predicted Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy（PRICE）trial.J Allergy Clin Immunol.2007;119:7380.Copyright 2007 American Academy of Allergy,Asthma&Immunology，承蒙Elsevier惠允,2周单盲导入期,6周单盲治疗期,16周双盲治疗期,基线期特征,基线期测定,重复测定,根据FEV1的反应来分层,倍氯米松160 mcg bida,倍氯米松160 mcg bida,安慰剂（
20、停用ICS）,n=83,n=72,n=35,n=37,安慰剂,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 22,PRICE研究的结果：6周ICS期ICS“反应者”vs“非反应者”,Slide 23,46%的个体被认为是非反应者（n=33）54%的个体被认为是反应者（n=39）,%-6周内FEV1（%）的变化情况a,20,10,0,10,30,20,50,60,40,1,1,2,4,9,16,11,13,2,4,2,3,1,1,2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,46%,54%,非反应者 vs 反应者，以下特征的基线数据不具有统计学差异：痰嗜酸性粒细胞FeNO,患者数量（n=72）,
21、a6周短期试验时间内对ICS的FEV1反应分布情况。柱状代表FEV1反应升高5%b均值标准差摘录自Martin RJ et al.The Predicted Response to 吸入性皮质类固醇 Efficacy（PRICE）trial.J Allergy Clin Immunol.2007;119:7380.Copyright 2007 American Academy of Allergy,Asthma&Immunology，承蒙Elsevier惠允,仅供医学药学专业人士阅读,关于药物治疗的最新建议,大多数长效控制药物均显示出对哮喘炎症的疗效。1,2 ICS和LTRA在哮喘治疗中的作用
22、依然获得认可。1,2LTRA可使哮喘合并过敏性鼻炎的患者受益。3,4提供药物选择可以使医师考虑到1：治疗的有效性个体患者哮喘的特征患者对前述治疗的反应患者正确使用药物的能力对治疗方案的预期依从性,LABA=长效 2 肾上腺受体激动剂.1.NAEPP,NHLBI,NIH.NIH publication 07-4051.Published August 2007.http:/www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.Accessed 9 August 2010.2.GINA.Global Strategy for Asthma Managem
23、ent and Prevention.Updated 2009.http:/ginasthma.org/Guidelineitem.asp?l1=263（1）:534.4.ARIA Workshop.Management of 过敏性鼻炎 and its Impact on Asthma.Pocket guide.www.whiar.org.Accessed 9 August 2010.,Slide 24,仅供医学药学专业人士阅读,哮喘患者选择治疗方法的原则,个体患者的反应会随着哮喘控制药物的不同而不尽相同。1患者可能不会对给定药物产生反应，且症状可能会进一步恶化。1表型差异可能会导致治疗策略
24、的不同。24目前，不太可能预测患者如何对某种特定药物产生反应。1有效的哮喘管理策略包括4,5：持续教育医师和患者之间的良好协作定期回溯哮喘的控制和治疗策略,1.Jones C et al.J Manag Care Pharm.2006;12（suppl）:S2S14.2.Wenzel SE.Lancet.2006;368:804813.3.Bacharier LB et al.Allergy.2008;63（1）:534.4.NAEPP,NHLBI,NIH.NIH publication 07-4051.Published August 2007.http:/www.nhlbi.nih.gov
25、/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.Accessed 9 August 2010.5.GINA.Global Strategy for Asthma Management and Prevention.Updated 2009.http:/ginasthma.org/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=1561.Accessed 9 August 2010.,Slide 25,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 26,总结,哮喘是一种复杂的疾病，以临床表型众多和所测定预后反应可变为特点。13-遗传、环境和其他因素均可影响哮喘症状的表
26、现程度和对治疗的反应。46-指南越来越关注哮喘控制，这些指南认为哮喘并不是一种静态疾病，为顺利控制哮喘症状，可能需要不时地调整治疗措施。3,10 临床研究显示，临床反应的差异广泛存在。这种多样性存在于不同机制的不同治疗当中。79-ICSs可以抑制一部分炎性介质-唯一一类被抑制后肺功能和哮喘症状改善的炎症介质-在临床中所见的不同反应性：对ICSs和LTRAs79哮喘的治疗必须根据患者的需求、环境和对治疗的反应而进行个体化操作。3,1.Busse WW,Lemanske RF Jr.N Engl J Med.2001;344:350362.2.Jones C et al.J Manag Care
27、Pharm.2006;12(suppl):S2S14.3.4.Drake KA et al.Pharmacogenomics.2008;9:453462.5.Tantisira KG,Weiss ST.Curr Opin Mol Ther.2005;7:209217.6.Chaudhuri R et al.Am J Respir Crit Care Med.2003;168:13081311.7.Baumgartner RA et al.Eur Respir J.2003;21:123128.8.Israel E et al.J Allergy Clin Immunol.2002;110:84
28、7854.9.Zeiger RS et al.J Allergy Clin Immunol.2006;117:4552.10.GINA.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2007.http:/ginasthma.org/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=60.Accessed 13-Feb-2009.,仅供医学药学专业人士阅读,Slide 27,仅供医学药学专业人士阅读,通用名称 孟鲁司特钠片适应症 适用于15 岁及15 岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对
29、阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。本品适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状(15岁及15岁以上成人的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎)。规格 10mg(以孟鲁司特计)用法用量每日一次，每次一片(10mg)。哮喘病人应在睡前服用。过敏性鼻炎病人可根据自身的情况在需要时服药。同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次。15 岁及15 岁以上患有哮喘和/或过敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。不良反应 本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗。本品总的不良反应与安慰剂相似。禁忌 对本品中的任何成份过敏者禁用。,顺尔宁(孟鲁司特)简明处方资料,注意事项 口服本品治疗急
30、性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素。孕妇及哺乳期妇女用药无妊娠妇女研究资料，除非明确需要服药，孕妇应避免服用本品。尚不明确本品是否能从乳汁分泌。由于许多药物均可从乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用本品。儿童用药已在6个月至14岁的儿童中进行了安全性和有效性研究。6个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不会影响儿童的生长速率。老年用药临床研究中，本品的有效性和安全性无年龄差异。药物相互作用本品可与其它一些常规用于哮喘预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。生产企业 Merck Sharp&Dohme Corp.批准文号进口药品注册证号H20120360,
