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1、化疗毒副反应处理及相关问题,第三军医大学新桥医院全军肿瘤中心王志新,多学科综合治 疗 恶性肿瘤治疗不同与其它疾病，强调综合治疗 肿 瘤 治 疗手段 手术、放疗、化疗三大支柱，其它：生物治疗、激光、热疗、微波、内分泌治疗、中医中药治疗、诱导分化治疗、基因治疗、靶向治疗等,化学治疗的优势 是不同于手术、放疗的一种全身治疗化学治疗的疗效和前途 已经发现80余种具有不同作用机理的有效 药物,肿瘤化疗从姑息治疗，辅助治疗向 根治性治疗过渡,化学治疗的理论基础恶性肿瘤细胞增殖动力学癌细胞可分为三大类群:增殖细胞群:增殖比率(Growth fraction.GF)，是指处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之
2、比。静止细胞群(G0期细胞)无增殖能力细胞群,细胞周期,癌细胞周期分四个阶段G1期:各种肿瘤细胞细胞周期的时间差异主要与该细胞G1 期长短有关。烷化剂和一些抗代谢药对此期有作用。S期:是许多化疗药物作用的靶点。抗代谢药对此期最敏感 烷化剂和抗癌抗生素亦可与DNA结合或与之烷化而发 挥作用。G2期:DNA合成后期，或分裂前期。M期:抗癌植物药对此期有明显作用。,细胞周期,不同增殖期的肿瘤细胞对化疗和放疗的敏 感性不同。S期、M期肿瘤细胞对细胞周期 特异性药物敏感性较强。同一肿瘤群体内有着不同增殖期的肿瘤细 胞。(作用不同增殖期的化疗药物联合应 用的理论根据)不同肿瘤的增殖时间不同。,细胞总数或体
3、积增加1倍所需时间。肿瘤细胞的细胞周期时间(Tc)和瘤组织的增殖比率(GF)决定该肿瘤的倍增时间。细胞周期时间越短，GF值越大，肿瘤的倍增时间越短，对化疗药较敏感。不同分化程度,不同组织类型的肿瘤细胞DT不同。例肺鳞癌DT87天，肺腺癌134天,小细胞肺癌33天，恶性淋巴瘤25天。,倍增时间:(doubling time DT),根据抗癌药作用机制与细胞增殖周期关系，将抗癌药分为两大类(细胞周期时相药物)细胞周期非特异药物 细胞周期特异性药物,抗癌药与细胞周期关系,细胞周期特异性药物,(cell cycle specific agents CCSA)仅对细胞增殖周期的某些期敏感(对S、M期细胞
4、 最敏感),对G0期细胞不敏感。主要干扰生物大 分子DNA合成 作用靶点是DNA合成所需的各种生物酶。作用特点:给药时机依赖性。给药方式：小剂量持续给药。代表药:植物类、抗代谢药。,细胞周期非特异药物,(cell cycle nonspecific agents CCNSA)能杀死各时相的肿瘤细胞、甚至包括G0期细胞。作用靶点是DNA分子本身,直接破坏DNA,或影响其复制。作用特点是剂量依赖性,作用强度与剂量呈线性关系，疗效和剂量成正比。作用强而快,毒性大。最佳给药方式:大剂量间歇给药。代表药:烷化剂、抗癌抗生素。,影响抗癌药疗效的因素,药物的选择性低且毒性大：生物靶点缺乏 严格的特异性,分布
5、选择性低,治疗量和中 毒量接近 药物杀伤癌细胞比率：肿瘤本身的原因:肿瘤大小、增殖比率、倍增时间、细胞类型、肿瘤组织的异质 耐药性产生 1、肿瘤抗药性学说的提出:2、肿瘤细胞抗药机理,患者因素:年龄、一般状况、骨髓及重要脏器 功能、既往治疗史 其它:给药方法，顺序、给药时间、剂量、途径、药物选择及联合用药是否合理 均会影响疗效。,内在耐药性(intrinsic drug resistance)获得性耐药性(Acquired drug resistance)可分以下两类:,按耐药来源分类,原药耐药性(Primary drug resistance PDP),此类药大部分为合成的抗代谢药。如:MT
6、X、5-Fu。耐 药 机制:a.细胞对抗癌药物的摄取减少；b.药物活化障碍或失活；c.药物作用靶向酶质和量的改变；d.药物分解酶含量或活性增加；e.代谢替代途径建立；f.DNA损伤的修复机制增加；g.细胞对药物的排泄增加。,多药耐药性,(Multidrug resistance MDR)MDR是由一种药物诱发，同时对其它许多结构，作用机制完全不同的抗癌药产生交叉耐药。耐药机制:MDR1基因和P-糖蛋白过度表达。后者是一种能量依赖性药物排出泵，使药物从细胞内转移到细胞外，降低细胞内药物浓度。使其细胞毒作用减弱或消失，即显现耐药性。,根据抗癌药的化学结构，来源及作用机理将抗癌药分为烷化剂、抗代谢药
7、、抗生素药物、植物药、激素和其它六类。,化疗药物分类,特点 问世最早，家族最大。属于细胞毒性药物、作用与放射线相似 属细胞周期非特异药物。抗瘤谱广、半衰期短、毒性较大。除亚硝脲类外，各药间均有交叉耐药。作用机制，直接作用于大分子DNA，破坏其 结构，抑制合成。,烷化剂,氮芥及衍生物:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、已烯亚胺类:噻替哌(TSPA)。亚硝脲类:卡氮芥、环已亚硝脲(CCNU),此类药具 有高脂溶性，能迅速穿过生物膜，骨髓抑制为迟 发性，限制性剂量毒性。磺酸酯类:白消安(BUS)。环氧化物类:二溴卫予醇。,分类,特点 属于细胞周期非特异药物。容易产生MDR。主
8、要作用遗传信息传递的不同环节，从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成。抗瘤谱广。有些药有特殊的器官毒性。,抗生素药物,醌类抗生素:阿霉素(ADM)柔红霉素、表阿霉素(EPI)、丝裂霉素(MMC)亚硝脲类抗生素:链脲霉素。糖肽类抗生素:博莱霉素(BLM)。色肽类抗生素:放线菌素D。,分类,特点 干扰细胞核酸代谢，抑制DNA合成。属于细胞周期特异性药物，对S期最敏感。各药间一般无交叉耐药。适应证，白血病，消化道肿瘤、乳腺癌。,抗代谢药,叶酸拮抗剂类:氨甲碟呤(MTX)嘧啶拮抗剂类:5-氟脲嘧啶(5-Fu)、呋喃尿嘧啶(FT-207)、阿糖胞苷(Ara-C)嘌呤拮抗剂:6-巯基嘌呤(6-MP)核苷酸还原
9、酶抑制剂:羟基脲(HU),分类,特点 属细胞周期特异性药物，对M期细胞最敏感。抗瘤谱广易产生MDR。抑制微管聚合，影响纺锤体形成，抑制DNA拓扑异构酶、，抑制有丝分裂，影响核糖体功能，阻止蛋 白质合成。,植物药,长春花生碱类:长春新碱(VCR),长春花碱(VLB),长春花酰胺(VDS),诺维本(NVB)表鬼臼毒类:鬼臼乙叉甙(VP-16)，鬼噻吩甙(VM-26)。喜树碱类:喜树碱、羟基喜树碱、CPT-11。紫杉醇(TAX)。三尖杉生物碱类：三尖杉酯碱。,分类,特点 通过抑制细胞内激素受体或受体拮抗 剂作用，治疗某些激素依赖性肿瘤 分类 肾上腺皮质激素：强的松、地塞米松。雌激素：雌二醇、乙烯雌酚
10、。雄激素：丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮。孕激素：甲地孕酮。,激素,铂类化合物:顺铂(DDP)主要作用类似双功能烷化剂。细胞毒药物,剂量限制性肾毒性。维生素甲类化合物：全反式维甲酸、是分化诱导剂。诱导癌细胞向成熟细胞分化。,其它,化疗的毒副反应是限制用药，影响疗效的主要原因之一。因此，解决好疗效和毒效之间的关系，掌握化疗药的毒副反应，积极预防和处理毒副反应，加强支持疗法，保证化疗计划按期完成，是增强疗效提高治愈率的关键。,化学治疗的毒副反应及处理原则,化疗毒副反应的轻重和出现早晚，受用药剂量，给药途径，联合用药方案等因素影响，也和病人病情轻重，年龄，骨髓状况，体质强弱及个体差异有关。,立刻毒性：多发生
11、在1周内，主要表现过敏反 应及消化道症状。近期毒性：发生在用药后4周内，主要是骨髓 抑制，周围神经毒性，心、肝、肾等 功能受损，多为可逆性。远期毒性：发生在数月或数年，重要脏器功能 障碍如肝、肺纤维化，内分泌改变，致癌，致畸胎等。,根据毒副反应出现时间早晚可分为3类,局部组织坏死(氮介,MCC,放线菌素,ADM,NVB,VDS)处理:稀释,冰敷,激素,硫代硫酸钠,栓塞性静脉炎 其它:发烧、过敏反应、脱发等,一般毒性,造血系统毒性 骨髓抑制，主要为白细胞减少，血小板减少，贫血，其中粒细胞减少最为严重。大多数抗癌药均可引起该毒性,但对骨髓抑制程度、出现早晚和持续时间不完全相同。,特殊器官毒性,根据
12、出现时间早晚分为近期毒性：多在停药3-4天WBC下降。氮芥、CTX等 中期毒性：一般在10-14天WBC下降。常见MTX、塞 替派、阿糖胞苷延期毒性：用药3周后WBC下降。CCNU、甲基卞肼 当白细胞1.5109/L极易合并感染，。血小板50109/L，病人常出现严重出血倾向。因此，在化疗前，应严格掌握化疗适应症，化疗中严密观察血象变化。,1、当WBC3.0109/L.血小板50109/L,应考虑停药2、应用造血生长因子:重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)，促红细胞生成素(EPO),促血小板生成 素(TPO),IL-11等，可促进粒细胞，红细胞，血小板再生。3、成份输血：当WBC1.0
13、109/L,PLT30109/L,Hb60g/L,可考虑成份输血。4、预防和控制感染。5、雌激素，可刺激骨髓释放白细胞。,处理,集落刺激因子（Colony stimulating factor CSF）：为一类刺激骨髓多能造血干细胞向粒、单系祖细胞集落分化，并使其发育为成熟粒细胞，巨噬细胞的体液性造血因子。,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）粒-单核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)：多能巨噬细胞集落刺激因子(multi-CSF)(IL-3):,多数化疗药物如5-Fu、MTX、ADM、CTX等有不同程度的消化道反应，表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。其中致吐最严重的有顺铂、氮芥、放线菌
14、素D。主要原因:直接刺激消化道粘膜，对植物神经系统及延髓化学感受区作用。,消化系统毒性,1、止吐:5-HT3受体拮抗剂如恩丹司琼、格拉司 琼、托万司琼有较好的止吐作用。2、保护胃粘膜,制酸:氢氧化铝凝胶，雷尼替丁。3、对症处理：可给于安定、地塞米松以减轻症状,处理,顺铂、大剂量MTX、环乙亚硝尿可引起肾脏毒性，主要表现血尿、氮质血症、蛋白尿等。顺铂可致肾小管细胞变性、坏死、间质水肿。顺铂的肾毒性是剂量限制性毒性。大剂量CTX，异环磷酰胺治疗后，由于大量代谢产物丙烯醛经泌尿道排泄，可引起出血性膀胱炎。,泌尿系统毒性,处理 用药前后大量输液，充分水化，使用甘露醇、速尿等利尿剂，使24小时尿量保持在
15、2000ml以上。近年采用水化和利尿剂后，肾毒性已大大减少。,作用M期的植物碱类药物:长春新碱、长春花碱、长 春花碱酰胺、诺维本可引起神经细胞变性，轴 索退化。表现为周围神经毒性：四肢末梢感觉麻木，腱反射 减弱，蚁走感，腹胀，便秘，肠麻痹等。处理：神经营养药及对症治疗。停药后症状可缓解,神经系统毒性,急性毒性反应为过敏性肺炎，肺水肿。激素治疗 有效，停药后病变可消退。慢性毒性反应为肺纤维化。博莱霉素长期应用易 引起肺纤维化。累积用药量应限制在300mg 以下。,呼吸系统毒性,心脏毒性可表现急性、亚急性和慢性毒性。主要为心肌缺血、心律紊乱，心肌病变等。蒽环类抗癌抗生素。如:ADM、柔红霉素等最易
16、造成心脏毒性损害，为限制性蓄积毒性反应，吡喃阿霉素、表阿霉素的心脏毒性较ADM略轻。ADM总量应控制在550mg/m2以内。既往有心脏疾患或心功能不全者，应慎用或禁用此类药物。,部分化疗药对肝脏有一定损害，可引起中毒性肝炎、胆汁瘀积、肝纤维化、脂肪肝。常见药物MTX，6-巯基嘌呤。,肝胆系统毒性,其它 MTX、马利兰、ADM、CTX等药有致畸作用。有些药可能有致癌作用，引起第二原发癌。,联合化疗指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物联合应用。目的是取得多种药物杀伤癌细胞的协同作用，提高对肿瘤细胞的杀伤率，增强疗效，减少或延缓耐药出现。近年肿瘤化疗疗效提高的重要因素之一是联合化疗的应用。,联合化疗
17、及化疗方案实施,单一药物与多种药物联合化疗的完全缓解率比较,何杰金氏病 急性淋巴性白血病 急性粒细胞白血病 单一药物 烷化剂、VCR或 VCR或Pred Ara_C或DNR 甲基卞肼约25%50%50%,1、药物作用的相加或互补 2、减低毒性3、细胞动力学4、肿瘤细胞的异质性,联合化疗的原理,联合化疗原则选用的药物应是单一用药有效的药物；选用作用机制及作用于细胞周期时相不同的药物联合，以更好地发挥协同作用；尽量选择毒性类型不同的药物联合以免毒 性相加；广谱、各药间无交叉耐药且有增效作用。,恶性淋巴瘤 CHOP方案CTX 750mg/m2 iv d1ADM 40 mg/m2 iv d1VCR 1
18、.4mg/m2 iv d1,8PDN 100mg/m2 po d1-5每3周重复,联合化疗方案举例,CMF方案CTX 400mg/m2 iv d1MTX 40 mg/m2 VD d1,85-Fu 400mg/m2 VD d1,8 每28天为一周期CAF方案CTX 500mg/m2 iv d1,8ADM 50 mg/m2 iv d15-Fu 500mg/m2 VD d1,8 每21天为一周期,乳腺癌,非小细胞肺癌MVP方案MMC 6-8 mg/m2 iv d1VDS 3 mg/m2 iv d1,8DDP 50 mg/m2 VD d1 每3周重复NVB+DDP方案NVB 25 mg/m2 iv d
19、1,8DDP 60-80mg/m2 VD d1 每3周重复,目前临床上根据化疗的目的不同，将化疗分为以下几种类型，可根据肿瘤患者的不同病理类型，不同病期，营养状况，器官功能状态，骨髓造血功能的承受能力以及肿瘤细胞对化疗的敏感性，选择不同的化疗类别。,化疗分类,根治性化疗 辅助性化疗 新辅助化疗 姑息性化疗 抢救性化疗 特殊途径化疗,以达到治愈，或明显延长缓解期为目标。可治愈的肿瘤:急性白血病(小儿急淋白病)，绒癌，恶性葡萄胎，恶性淋巴瘤，睾丸肿瘤等。应尽早给予正规、强烈，足量、足够疗程的化疗。造血干细胞移植加大剂量化疗。,根治性化疗,也称保驾化疗。目的是控制术后或放疗后残留病灶及消灭微小转移灶
20、，以期延缓或控制复发和转移。一般术后3-4周开始。,辅助性化疗,新辅助化疗 用于术前或放疗前的化疗。控制或消灭可能存在的微小转移癌灶，使原发癌灶缩小，增加手术切除率，减小手术创伤范围，避免术中因挤压肿瘤造成的癌转移，检测化疗药物敏感性，提高手术和放疗疗效。一般采用短疗程，中等剂量，化疗2-3个周期。,对晚期癌症病人,肿瘤全身扩散,以减轻痛苦,延长生存期,提高生存质量为目的。抢救性化疗：晚期肿瘤，以抢救为目的。选择病例:初治病例，或未经过正规化疗,对化疗可能有效，对化疗毒副反应可能耐受，无严重并发症。,姑息性化疗:,腔内化疗 鞘内化疗 动脉插管化疗,特殊途径化疗,化疗适应证、禁忌证和注意事项 适
21、应证1、病变范围不宜以局部手段(手术或放疗)治疗者，已有远处转移的IV期患者行姑息治疗。2、具有手术或放疗指征，但因某些禁忌证不能实施 手术或放疗者。3、全身性肿瘤：如造血系统恶性肿瘤(白血病、多发 性骨髓瘤、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞增生症 等)，或有广泛亚临床微小转移灶的实体瘤(如小 细胞肺癌等)应以化疗为首选治疗。或某些化疗效 果较好的实体瘤进行根治性治疗。,、手术或放疗前后的辅助或新辅助化疗。、癌性体腔积液、肿瘤所致呼吸道压迫、上 腔静脉压迫、脊髓压迫或脑转移致颅内压 增高者宜先作化疗者。晚期肿瘤患者多已 全身扩散。化疗往往是主要的姑息性治疗 方法。,下列情况应慎用或禁用化疗1、年老体弱
22、疾病终末期、预期生存时间很短，有 恶病质者，Kps评分2040分。2、有明显的感染发热及其他严重并发症者。3、肝、肾功能及心肺功能严重障碍者，肾上腺皮质 功能不全者。4、以往作过放疗或化疗。骨髓造血功能严重抑制，周围血象长期显著低下，或有骨髓转移致骨髓再 生不良者。5、妊娠早期(孕3个月内)除非终止妊娠。,禁忌证,1、治疗前必须诊断明确，有肿瘤的组织病理学或细胞 学诊断依据。2、肿瘤的最初治疗常是治疗成败的关键，应根据病人 的具体病情，肿瘤分期，病理学类型等综合分析，选择最佳，合理的治疗方案。3、确定使用化疗后，根据不同的化疗目的制定不同方 案。结合病人的身体状况，肿瘤的生物学特征，选 用合适
23、的化疗药，注意药物配伍，剂量,给药方法,毒性反应,用药疗程，间隔时间等。,注意事项,4、化疗时应注意用药顺序。有的药物用药顺序可影响疗 效。如先用MTX，1-4小时后再用5-Fu有协同增效作 用，反之则有拮抗作用。5、化疗中密切观察血象、心、肝、肾等功能，积极预防 和处理毒副反应，加强支持疗法一旦出现严重毒副反 应，应及时停用化疗药，给予必要的措施。6、化疗后定期随访，了解疗效，缓解期的长短和远期毒 性，出现耐药，更换方案。,抗癌新药研制和开发辅助支持治疗的进步细胞、分子靶向性药物的发展肿瘤的基因治疗肿瘤的疫苗治疗单克隆抗体治疗抗肿瘤血管生成药物肿瘤诱导分化及凋亡疗法观念的更新，治疗策略改变：
24、,相关进展,综合治疗的重视 现有治疗手段全面、合理 有计划地应用剂量强度概念与大剂量化疗 造血干细胞移植重建骨髓功能联合化疗 现有治疗方法的改进 用药方式 顺序 途径姑息性化疗根治性化疗 逆转耐药性 生化修饰剂（BA）,抗肿瘤药的新作用靶点,微管DNA拓朴异构酶肿瘤细胞分化诱导癌基因与抑癌基因信号传导细胞凋亡癌转移,抗癌新药研制和开发,紫杉类：紫杉醇 多西紫杉醇铂类：奥沙利铂(L-OHP)拓扑异构酶抑制剂：伊立替康 托泊替康抗代谢药:吉西他滨 雷替曲塞 氟达拉滨 培美曲塞口服氟嘧啶：希罗达激素类：芳香化酶抑制剂：瑞宁德,来曲唑 LH-RH类似物：诺雷德,戈舌瑞林,辅助支持治疗的进步,造血细胞集
25、落刺激因子5羟色胺受体拮抗剂肾脏、尿路保护剂:美斯那、氨磷汀解毒剂：CF抑制骨破坏：双磷酸盐IL-11,肿瘤化疗的现实困惑,虽然肿瘤细胞对化疗药物较正常细胞更敏感,但临床上却不能治愈更多的患者。手术、放疗使病人体内的癌细胞数量明显减少的情况下，辅助化疗的疗效仍然不满意。目前只有10的癌症可以通过化疗治愈。90化疗不能治愈的癌症中，大部分首治有效，再治无效，部分首治就无效。,存在问题 化疗药物对人体正常组织的毒性 肿瘤细胞对化疗药物的抗药性,肿瘤的分子靶向治疗进展,杀伤模式化疗药物 肿瘤细胞直接杀伤 无选择，副作用大 干扰代谢 破坏DNA 破坏结构靶向治疗 肿瘤细胞间接杀伤或抑制 有选择,副作用
26、小 肿瘤特有结构 受体，因子，酶 蛋白，基因,靶向治疗国外进展,小分子的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体反义寡核苷酸药物针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物抗肿瘤血管生成的药物抗肿瘤疫苗、耐药逆转剂、分化诱导剂、导向治疗生物反应调节剂、基因治疗,FDA业已批准上市的信号转导药物,药物 商品名 靶点 适应症伊马替尼(imatinib)格列卫(Gleevec)c-kit ABL PDGFR 慢粒白细胞，GIST吉非替尼(gefitinib)易瑞沙(Iressa)EGFR-PK NSCLC埃罗替尼 Tarceva EGFR 胰腺癌,NSCLC,索拉芬尼(sor
27、afenib)Nexevar VEGF-2，PDGF，FLT-3和KIT 肾癌、肝癌sunitinib Sutent 肾癌、GIST范得他尼(vandetanib)Zactima 甲状腺癌Lapatinib 乳腺癌,易瑞沙:EGFR-PK抑制剂,配体,EGFR,EGFR-TK,抗凋亡,转移,新生血管形成,侵袭,增殖,EGFR-TK 抑制剂,女性 67岁肺腺癌 双肺肝脏骨脑广泛转移,服用易瑞沙1月后复查,女性患者，78岁，未接受全脑放疗 易瑞沙为其一线治疗，有效。,男 48岁 肺泡细胞癌术后10月出现肺内 转移服用易瑞沙2月后复查,药物药理作用、药代动力学、药物毒性 肿瘤肿瘤的生物特征、增殖动力学（倍 增时间）病人年龄，身体状况，有无合并症 医生知识水平 合理的治疗方案：用药时机、药物 选择与配伍、剂量、疗程、间隔时间,化疗要取得良好疗效取决四方面因素,谢谢,
