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1、PK/PD相关参数timeMIC在评价与合理使用-内酰胺类抗生素中的意义,李家泰 北京大学临床药理研究所,评价抗菌药物治疗作用的主要参数,PD参数（Pharmacodynamic parameters）药效动力学参数PK参数（Pharmacokinetic parameters）药代动力学参数 抗菌药物PK/PD相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50,MIC90,MIC mode,MIC rangeMBC m
2、g/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)MBC50,MBC90,Killing effect,Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration）MSW,突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围ED50 mg/kg,ED95 mg/kg：半数有效量，95%有效量（50%effective dose,95%effective dose）,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（p
3、eak serum(plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积
4、（apparent volume of distribution）,时间（h),血峰浓度Peak,有效浓度(MIC90值),有效浓度维持时间,AUC,平均血药浓度,(mg/L),中毒浓度,治疗范围（治疗窗）,达峰时间tmax,图1.药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,作用强度,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超
5、过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类
6、抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用timeMIC%表示，timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,-内酰胺类抗生素,PK/PD相关参数主要为TMIC，但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/M
7、IC 10 Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意义 S conc：Serum Concentration血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度,PK/PD参数指标的实验依据,见图2-4,由图可见，-内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在timeMIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分别为80%与90%。,Craig,w.A.,Pediatr Infect Dis J,1996;15(3):255-9,图2 血清药物浓度超
8、过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率（）之间的相关图,图3.中耳液(middle ear fulid,MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图,Craig,w.A.,Pediatr Infect Dis J,1996;15(3):255-9,由图可见，当peak MEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细菌清除率为80-85%;当peak MEF/MIC比值10时，细菌清除率达到90-100%,图4-内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即Time Above MIC(%)
9、与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图,Drusano GL et al.J Chemother 1997;9(suppl.3):38-44,由图可见，当Time Above MIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死亡率降至零；头孢菌素类的Time Above MIC(%)在40-50%水平时，感染动物仍有10-20%死亡率。Time Above MIC(%)40%时，动物死亡率随着Time Above MIC(%)的下降而上升，至10-20%时，两类抗生素治疗动物的死亡率高达80-100%。,用PK/PD相关参数timeMIC评价-内酰胺类抗生素治疗作用的意义,
10、1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与timeMIC90(%)有很好的相关性，而测定timeMIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。2、可根据timeMIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治疗。,%TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应,Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53,%TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治疗方案对流感嗜血
11、杆菌的杀菌效应,Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53,图5 TMIC示意图（某种内酰胺类抗生素）,细菌1 MIC90=2mg/L剂量0.5g TimeMIC(h)=4.4h 给药tid,TimeMIC(%)=55%给药bid,TimeMIC(%)=36.7%剂量1.0g,TimeMIC(h)=7.0h 给药tid,TimeMIC(%)=87.5%给药bid,TimeMIC(%)=58.3%,细菌2 MIC90=1mg/L剂量0.5g TimeMIC(h)=5.5h 给药tid,TimeMIC(%)=68.75%给药bid,TimeM
12、IC(%)=45.8%剂量1.0g,TimeMIC(h)=8.5h 给药tid,TimeMIC(%)=106.3%给药bid,TimeMIC(%)=70.8%,根据%TMIC，调整给药方案,碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数,Jap.临床微生物 vol.24 1997*Hurst M,et al,Drug 2000 Mar:59(3):653-680,美平PK参数健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g 30 分钟药代动力学参数,CL:total body clearance from plasma CLr:renal clearance from plasma Vd:volume of
13、 distribution,Hurst M,et al,Drug 2000 Mar:59(3):653-680,Hurst M,et al,Drug 2000 Mar:59(3):653-680,肾功能损害的患者美平PK参数（静脉滴注30分钟）,CL:total body clearance from plasma CLr:renal clearance from plasma Vd:volume of distribution,图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.,美
14、平PD参数美平等9种抗菌药物对革兰阴性杆菌MIC90比较（中国BRSSG2000-2001细菌耐药监测研究资料）,PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果，00-01未测定。MER=meropenem美罗培南（美平），IMP=imipenem亚胺掊南，PIP/TAZ=piperacillin/tazobactam哌拉西林/三唑巴坦CFP=cefepime头孢比肟，CTZ=ceftazidime头孢他啶，CFTX=ceftriaxone头孢曲松，CPZ=cefoperazsne头孢哌酮，CM=gentamicin庆大霉素，CIP=ciprofloxacin环丙沙星,李家泰等 中华医学
15、杂志2003;83:1035-1045,MYSTIC-2000（意大利）与BRSSG2000-2001（中国）细菌敏感率测定结果比较-1,MYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331BRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果 2000-01未测定MER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素,MYSTIC-2000（意大利）与BRSSG
16、2000-2001（中国）细菌敏感率测定结果比较-2,MYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331BRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果 2000-01未测定MER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素,图7 美平0.5g q8h,iv 60min,药时曲线,住友制药内部资料,美平0.5g q8h,iv 60min,对不同细菌的T
17、imeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,图8 美平1g,q12h,iv 60min药时曲线,住友制药内部资料,美平1g,q12h,iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,%TMIC，0.5g,q8h与1g,q12h相当,对于MIC值2mg/L的致病菌使用美平1g,q12h,与0.5g,q8h,静脉点滴60分钟，均可得到满意的杀菌作用。,美平0.5g q8h,iv 60min,对不同细菌的TimeMIC(%),2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,美平1g,q12h,iv 60min对不同细菌的Time
18、MIC(%),图9 美平0.5g q6h，iv60min,药时曲线,住友制药内部资料,图10 美平1.0g q8h,iv 60min,药时曲线,图11 美平1g,q8h,iv2h药时曲线,图12 美平2g,q12,iv2h药时曲线,美平对细菌MIC=4时的%TMIC及Peak/MIC,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,如0.5g,q6h的方案能对MIC=4时，可达到类似亚胺培南/西司他丁40%左右的%TMIC，但考虑到细菌耐药的异质性存在，MIC测定本身存在着二倍误差，美平具有较高的安全性，可考虑采用适当加大剂量或适当延长滴注时间，如1g,q8h，iv1h、1g,q8h,iv2h、2
19、g,q12h,iv2小时来提高%TMIC及Peak/MIC,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案,图13 美平2g,q8h,iv 1h药时曲线,对于MIC值达到16mg/L以上的致病菌，可考虑美平2g,q8h,并延长给药时间,图14 美平2g,q8h,iv 2h药时曲线,危重病人美平合理治疗方案1,BS:Brochial Secretion B:Blood W:Wound,Kitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93,危重病人美平合理治疗方案2,BS:Brochial Secretion B:Blood W:Wound,Kitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93,危重病人药代动力学参数I组 美平 1g3次/24h,Kitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93,危重病人药代动力学参数II组 美平 1g2次/24h,Kitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93,谢谢！,
