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1、第4章 药理学的基础知识,第一节 药理学的基本知识,一、药理学的研究内容和学科任务,药理学：是研究药物与生物体之间相互作用的规律及其机制的科学。研究内容：1、药物效应动力学（药效学）2、药物代谢动力学（药动学）,药理学的学科任务,1、阐明药物作用机制2、改善药物治疗3、提高药物疗效4、开发新药5、发现药物新用途6、为探索细胞生理、生化及病理过程提供实验资料,二、药物效应动力学,（一）药物的基本作用1.药物作用：是指药物与机体细胞间的相互作用，是动因，是分子反应机制。2.药理效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。分为兴奋和抑制二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻M-R
2、，而其效应则是扩瞳。,药物的作用方式,按药物作用部位分：1.局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。2.全身作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。,1、药物作用的选择性：多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。特点：选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,（二）药物作用的选择性和两重性,药物作用的双重性,防治作用（治病）,不良反应（致病）,预防作用 如接种乙肝疫苗,治疗作用 如抗菌，降压,副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、
3、继发反应、特异质反应、依赖性等,2、药物作用的两重性：,(1)防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用对因治疗（治本）：消除致病因子，如P-G治疗脑膜炎,目的在于消灭脑膜炎双球菌。对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热,(2)药物的不良反应:不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应,包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。,副作用：药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用
4、。可以预料，难以避免。,毒性反应 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，致癌、致畸、致 突变三致反应也属于慢 性毒性反应 范畴。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,药物依赖性：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2)成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。精
5、神药品：如镇静催眠药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,（三）药物量效关系,量效关系 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,1.药物剂量 1.无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。,最大有效量（maximal effective dose）:药物产生最大效应所需使用的剂量。极量（maximum dose）国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。,5.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。6.最小中毒量：刚引起中毒的剂量。7.半数致死量（LD50）:导致一组实验动物半数死亡的剂量。,量反应：药理效应强弱以数和量分级表示。用具体数量或最大反应
6、的百分率表示。,质反应：药理效应用有或无，阴性或阳性 表示。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,2.量效关系,（2）效能：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,利尿药的作用强度及效能比较,1000,0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,剂量(mg),200,0,50,100,150,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,返回,200,0,50,100,150,（3）半数有效量（ED50）：反映药物的作用
7、强度。,半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,（4）治疗指数（TI）：TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（5）安全范围：是指最小有效量和中毒量之间的距离。,（六）受体学说 1受体：能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身
8、活性物质或结构特异的药物。,2受体特性,（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,三、药物代谢动力学,（二）药物的体内过程药物的吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。影响因素：药物因素 机体因素,2、药物的分布：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程,（1）与血浆蛋白结合率,特点：差异性。暂时失活和暂时贮存血液中。可逆性。饱和性及竞争性。,（2）器官血流量（3）药物与组织的亲和力（4）体液的pH和药物pKa（
9、5）生理屏障,3、药物的生物转化（代谢）,定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变（失活或活化）代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺,4、药物的排泄,排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。,排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。,胆汁排泄,肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，在肠道被重吸收入血,第二节 抗病原微生物药物药理-抗菌药物概论,（一）常用术语1.化学治疗：对病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。2.抗菌药：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。3
10、.抗生素：某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制或杀灭作用。,4.抗菌谱5.抗菌活性6.抑菌药7.杀菌药8.抗菌后效应（PAE）：指停用抗菌药物后，仍然持续存在的抗微生物效应9.化疗指数：LD50/ED50,（二）抗菌药物作用机制,1.干扰细菌细胞壁合成：如-内酰胺类抗生素2.增加细菌胞浆膜通透性3.抑制细菌蛋白质合成4.抗叶酸代谢5.抑制核酸代谢,（三）细菌的耐药性,耐药性（抗药性）：指细菌与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失交叉耐药性：细菌对某一药物产生耐药性后，对其他药物也产生耐药性。多出现在化学结构或机制相似的抗菌药物之间。,（四）抗菌药物应用的基本原则,1.合理应用
11、抗菌药，并给予足够的剂量与疗程2.必要的联合用药和有计划的替换药物3.开发新的抗菌药,二、-内酰胺类抗生素,（一）青霉素类1.天然青霉素药理作用：为快速杀菌药 G+球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。G+杆菌：如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感。作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成,G-球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。,对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。,临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选
12、。1.链球菌感染,咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与SM 或GM合用。,2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎,大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。,3.螺旋体引起的感染,钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。,4.G+杆菌引起的感染,破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。,5.肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等,局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结 过敏反应：过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时
13、可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。,【不良反应】,3.广谱青霉素,对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。,4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强,5.主要用于G-菌的青霉素类,美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治疗（
14、如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。,（二）头孢菌素类抗生素,与青霉素G比特点：化学结构相似，均有一个内酰胺环。理化特性相似，抗菌机制相同。抗菌谱较广。耐酶。过敏反应较少。可口服,头孢菌素类药物：第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、头孢拉定（）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,特点：对G+菌：第一代第二代第三代 肾毒性：第一代第二代第三代（无）对G一菌：第三代第二代第一代 对酶稳定性：第三代第二代第一代 第四代头孢菌素对G+菌、G一菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定,临床应用
15、第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。,第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。,第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。,是一类具有1416碳大环内酯环相同化学结构的抗菌药。易产生耐药，存在交叉耐药性药物
16、：第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素；第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。不易耐药的酮基大环内酯类第三代药物受到普遍关注。,三、大环内酯类抗生素,特点：主要用于需氧G+、G-球菌和厌氧球菌等感染，对-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗。,红霉素（erythromycin）【体内过程】红霉素不耐酸，口服吸收少，故现用制剂为肠溶片或酯化物（依托红霉素/无味红霉素），其抗酸，口服吸收好。可通过胎盘和乳汁，存在肠肝循环。,抗菌作用 抑菌剂1.对G+菌、G-菌和厌氧菌敏感；2.对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体、衣原体也有抑制作用。3.对-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也有效。,抗菌机制
17、 与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑制转肽作用和抑制mRNA移位，而阻碍蛋白质合成,1军团菌病、空肠弯曲菌肠炎、白喉带菌者、支原体肺炎等首选。2.耐药金葡菌感染及对青霉素过敏者。3.G+球菌感染：如大叶肺炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎等。（疗效不及P-G）。,临床应用,克拉霉素：抗菌活性最强林可霉素：可引起伪膜性肠炎万古霉素：干扰细菌细胞壁的合成，可治疗伪膜性肠炎,四、氨基糖苷类抗生素,1.药动学：口服难吸收，i.m吸收快而完全，主要分布在细胞外液，能进入内耳外淋巴液和肾皮质。2.药理作用：主要对需氧G-杆菌及结核杆菌有强大的杀菌作用。对厌氧菌作用很小。3.作用机制：快速杀菌
18、剂，静止期有效，与细菌核糖体30S亚基结合。4.耐药性：易产生耐药，存在交叉耐药性,5.不良反应：耳毒性肾毒性神经肌肉接头阻断作用过敏反应,应用 鼠疫与兔热病：首选SM结核病：SM+异烟肼细菌性心内膜炎：P-G+SM 布鲁菌病尿路感染：与碱性药合用可增效,链霉素（streptomycin,SM）,【作用】抗菌范围广、抗菌活性较SM强。有抗生素后效应。易产生耐药性，停药后可恢复敏感性。临床应用 1.需氧 G-菌感染：败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。2.绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。3.口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。,庆大霉素（gentamycin,GM）,抗菌
19、谱最广,对各种需氧G-杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效。,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）,五、四环素类与氯霉素类,四环素：属于快速抑菌剂，抗菌谱广口服易吸收但不完全，分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。与细菌核蛋白体30s亚基结合衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药,不良反应1.胃肠道反应：,常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。表现有腹泻、恶心和食欲下降。i.vd可致静脉炎。,2.二重感染（菌群交替症）,3.影响骨、牙的生长,四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。,
20、其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性；偶见过敏反应。,氯霉素,与细菌核蛋白体50s亚基结合伤寒、副伤寒的首选药,不良反应1.抑制骨髓造血功能（主要毒性，常见。）（1）可逆性WBC减少：与剂量和疗程正相关，表现为WBC、粒细胞、血小板减少。（2）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见初次用药312周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。,防治措施：严格控制氯霉素的用药指征，详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。,3.其他：口服发生胃肠道反应，久用致二重感染。少数病人出现N炎、血管神经性水肿等过敏反应。,2.灰婴综合征,禁忌症 肝、肾
21、功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。,原因：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，易引起蓄积中毒。表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。40%病人在症状出现23天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。,八、抗结核病药,一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等，二线药：丙硫异烟胺、卡那霉素等,（3）易产生抗药性,（1）只对结核杆菌有抑制作用或杀菌,（2）穿透力强,2、作用机制：抑制分枝菌酸的合成。,异烟肼,1、作用特点：,4、临床应用 可用于各型结核病,5、不良反应（1）神经系统毒性,外周神经炎,CNS毒性,（2）肝毒性
22、,（三）利福平（RFP）又名甲哌力复霉素1、药理作用,（1）抗菌谱广,（2）抗菌力强（对结核杆菌、麻风杆菌有强大的杀灭作用）,2、作用机制；特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成,4、不良反应 较少，最常见胃肠道症状，有肝损害及致畸作用,3、应用 主要用于抗结核，还可用于治麻风病等。,（五）对氨水杨酸（PAS）是种抑菌剂（对结核杆菌），一般与其他抗结核药联用，延缓细菌耐药。不良反应为胃肠反应。,（四）乙胺丁醇（一线药）单用易产生耐药，但较慢，主要与利福平或异烟肼合用，不良反应主要是视神经炎。,三、抗结核药的治疗原则,1、早期用药,2、联合用药,3、短期疗法,抗恶性肿瘤药物
23、Antineoplastic drugs,手术治疗放射治疗 化学治疗（药物治疗）中医药治疗,恶性肿瘤传统治疗方法,恶性肿瘤治疗的新进展,生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗基因治疗：将目的基因、抑癌基因 导入靶细胞,一、增殖周期及与化疗药物的关系,两类肿瘤细胞群,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。,细胞增殖周期细胞从一次分裂结束到下一次分裂 结束的时间。,分为四期,G1（DNA合成前期）S（DNA合成期）G2（DNA合成后期）M（有丝分裂期）,周期非特异性药物：作用于增殖C群各期细胞，烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔 比星、博莱霉素。,周期特异
24、性药物：仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,1.根据化学结构和来源分类,二、抗肿瘤药物的分类,二、抗肿瘤药物的分类,2.根据抗肿瘤作用机制分类,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰转录过程和阻止RNA合成:,干扰蛋白质合成与功能:,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素类,细胞增殖周期动力学机制,三、抗肿瘤药物的基本作用机制,干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调
25、节激素平衡,四、常用的抗恶性肿瘤药物,1.干扰核酸生物合成（抗代谢药）,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3.嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤(6-MP):S-期；,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲(hydroxycarbamide,HU):S-期；慢粒；黑色素瘤。,5.DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷(Ara-C):S-期；急非淋(急粒、单核细胞白血病)。,甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病;,宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨
26、(capecitabine),儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤,（二）.影响DNA结构与功能的药物,1、烷化剂分类及代表药,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：高效，速效，广谱。恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤,氮 介：淋巴瘤和霍奇金病不良反应：骨髓抑制,不良反应：骨髓抑制，消化道，脱发；化学性膀胱炎。,2）破坏DNA的抗生素类,博来霉素(bleomycin):DNA结合DNA链断裂复制受阻；G2和M期；鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌,卵巢癌；间质性肺炎 纤维化。,2.影响DNA结构与功能的药物,丝裂霉素(mitomycin)：生物还原烷化作用(与DNA双链
27、交叉联结,抑制其复制;使DNA断裂);周期非特异性;广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。毒性大.,2.影响DNA结构与功能的药物,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,放线菌素D(dactinomycin)：G1期;G1C;拓扑酶II;肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性.,嵌入DNA碱基对,干扰转录过程,阻止RNA合成；,共性：抗癌抗生素,周期非特异性。,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,微管装配
28、和纺锤丝形成 有丝分裂停止(M期),1）微管蛋白活性抑制药,长春碱(vinblatine)、长春新碱(vincristine)急性白血病,恶性淋巴瘤,绒癌;外周神经炎.,紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2）干扰核蛋白体功能的药物,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,三尖杉酯碱(harringtonine)：抑制蛋白质合成起始阶段 核蛋白体分解释出新生肽链有丝分裂；急粒,急单(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌;心肌损害。,3）影响氨基酸供应的药物,门冬酰胺酶(asparaginase):急淋；过敏反应、精神症状。,5.调节体内激素平衡的药物,补充或
29、拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药:他莫昔芬(tamoxifen)乳腺癌,五、抗恶性肿瘤药的用药原则,（1）序贯抑制:使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化抑制:序贯使用周期特异性药物。,1.细胞增殖动力学机制：,2.生化机制(互补抑制):核酸合成(Doxorubicin)+细胞毒(cyclophosphamide)DNA修复,3.毒性反应:合用激素,长春新碱,博来霉素骨髓抑制,4.抗癌谱：消化道腺癌5-FU;鳞癌MTX:骨肉瘤Doxo,5、大剂量间隙疗法,一、传出神经系统药理学概论,一、传出神经系统的
30、解剖学分类,骨骼肌,二、传出神经按递质分类,1.胆碱能神经：释放乙酰胆碱,2.去甲肾上腺素能神经：释放去甲肾上腺素。,递质：从神经末梢释放的传递神经冲动的化学物质。,传出神经递质的药动学:,（1）合成：在胆碱能神经内合成 胆碱+乙酰辅酶A 乙酰胆碱（2）贮存在囊泡内（3）释放：胞裂外排（需Ca2+参与）（4）消失：Ach 胆碱酯酶（AchE）胆碱+乙酸,1、乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）,2、去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）,酪氨酸 酪氨酸羟化酶 多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺-羟化酶 NA,（1）合成：在去甲肾上腺素能神经内,（2）贮存在囊泡内（3）释放：胞
31、裂外排（需Ca2+参与）,（4）消失：摄取1：大部分被突触前膜摄取贮存在 囊泡中。摄取2：小部分被被非神经组织重摄取，最后被COMT和MAO灭活。,三、传出神经系统的受体,（一）胆碱受体,1.M胆碱受体（M-R）:血管、平滑肌、外分泌腺2N胆碱受体（N-R）主要分布在神经节、骨骼肌和CNS。又分为N1受体和N2受体。,能与AD或NA结合的受体。可分为两大类，即型肾上腺素受体（-R）和型肾上腺素受 体（-R）。,（二）肾上腺素受体,1肾上腺素受体（-R）：又可分为1-R：主要分布在血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏和肝脏。2-R：主要分布神经末梢突触前膜。,2肾上腺素受体（-R），可分为3种亚型。1-
32、R：主要分布于心脏、肾小球旁系细胞。2-R：主要分布于平滑肌、骨骼肌血管、肝等。3-R：主要分布在脂肪细胞。,（三）多巴胺受体 主要分布于肾、肠系膜、内脏血管平滑肌。,一、胆碱受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）药理作用 选择性激动M 胆碱受体，产生M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。1.眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2.腺体：促进腺体分泌，汗腺和唾液腺大量分泌3.平滑肌：兴奋平滑肌，收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌,临床应用1、青光眼：闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。3、口腔干燥,（二）、作用于胆碱
33、酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明【药理作用】抑制AchE活性，使Ach，间接发挥作用,临床应用 1.治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）2.治疗术后腹气胀和尿潴留 3.治疗阵发性室上性心动过速 4.非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞药)中毒的解救。,难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,【中毒症状】1急性毒性：（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。（2）.N样症状
34、：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹,慢性中毒：神经衰弱和其他,【解救原则】1.清除毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻。,2.应用特效解毒药,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用：碘解磷定、氯磷定,3、对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,氯磷定（PAMCl）,水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。,【药理作用】1
35、.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,使用原则 及早、足量、反复用药.,三、胆碱受体阻断药,（一）M胆碱受体阻断药：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱。1、天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。【来源】从茄科植物的颠茄、蔓陀罗、洋金花、唐古特莨菪中提取。2、人工合成的阿托品类代用品：后马托品、普鲁本辛,（1）阿托品抑制腺体分泌：严重盗汗和流涎症，麻醉前给药对眼的表现：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹。临床用于虹膜睫状体炎：与缩瞳药合用;检查眼底;验光配镜解除平滑肌痉挛：缓解内
36、脏绞痛解除迷走神经对心脏的抑制作用：心动过缓，房室传导阻滞扩张血管，改善微循环：用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的感染性休克。解除M样作用：解救有机磷酸酯类中毒（及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”）。,【不良反应】1.治疗量常见的副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。,2.大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。【禁忌症】前列腺肥大、青光眼及眼压升高患者禁用。,四、肾上腺受体激动药,按与AD-R选择性结合的不同分:受体激动药：NA、间羟胺 受体激动药：异丙基肾上腺素、受体激动药：AD、麻黄碱、多巴胺,【药理作用】非选择性激动 1、2-R，对1-
37、R作用较弱，对2-R几乎无作用。1、收缩血管：兴奋1 R，明显收缩皮肤、粘膜、内脏血管，但冠状动脉扩张。2、兴奋心脏3、升高血压,去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA）,【临床应用】1、休克：限于休克早期小血管扩张引起的低血压。2、药物中毒性低血压 3、上消化道出血：稀释后口服。【不良反应】1、局部组织缺血坏死 2、急性肾功能衰竭 3、停药后血压下降：应逐渐减量【禁忌症】高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、急性肾衰、严重微循环障碍等。,间羟胺（阿拉明 Aramine),【特点】1、直接兴奋受体；促进NA释放间接发挥作用;2、升压作用比NA缓慢、温和、持久;3、性质稳定,可im、ivd；
38、4、可产生快速耐受性；5、主要用于各种休克早期，是NA良好代用品。,肾上腺素(Adrenaline,AD、Adr),【体内过程】1、po无效，可im、ih、ivgtt;2、作用时间短。,（二）、受体激动药,【药理作用】兴奋 受体和 受体产生作用。,1、兴奋心脏：兴奋1-R，心力，心率，传导，心输出量，心肌耗氧量。是强心脏兴奋剂。,2、血管:(1)兴奋1-R，皮肤、粘膜血管、内脏血管强烈收缩；(2)兴奋2-R，骨骼肌血管、冠状血管扩张。,3、血压：双向反应（与给药途径、剂量密切相关）(1)小剂量，-R占优势，兴奋心脏，心输出量，收缩压 舒张压稍；,(2)较大剂量，-R占优势，收缩压/舒张压；(3
39、)预先给予-R阻断剂，再用AD，血压出现翻转，即不升反降现象称为AD的翻转作用。,4、扩张支气管平滑肌和收缩粘膜下血管5、促进糖原和脂肪分解【临床应用】1、过敏性休克：限于休克早期小血管扩张引起的低血压。2、心脏骤停 3、控制支气管哮喘急性发作 4、减少局麻药的吸收 5、牙龈出血和鼻出血时作止血用,【不良反应】主要是高血压引起的症状，易致心律失常。,【禁忌症】禁用于高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。,肾上腺素（AD）舒缩血管兴心脏，过敏休克首选用。松弛气管促代谢，心跳骤停哮喘灵。,【作用与用途】,多巴胺（Dopamine、DA）,（三）受体激动药,异丙肾上腺素【药理作用】对1、2-R均有强
40、大的作用1、兴奋心脏：兴奋1-R，心力，心率，传导，心输出量，心肌耗氧量2、血管：兴奋 2-R，扩张骨骼肌血管。3、血压：（1）小剂量，收缩压 舒张压稍；（2）较大剂量，收缩压 舒张压，Bp。,4、松驰支气管平滑肌：强大而迅速，但不能消除水肿。机制：兴奋 2 R，扩张支气管平滑肌 抑制过敏性物质（组胺）释放。,5、促进代谢：促进糖原和脂肪分解。,【临床应用】1、心跳骤停 心室内注射 2、房室传导阻滞 3、支气管哮喘急性大发作 舌下或喷雾给药 4、休克,【不良反应】较少，禁用于冠心病、甲亢、心肌炎等。,五、肾上腺受体阻断药,（一）-R阻断药：酚妥拉明【药理作用】1.血管与血压：扩张血管，降低血压
41、。机制：阻断-R作用；直接扩张血管作用。可翻转AD升压作用。2.兴奋心脏 机制：血压下降反射性引起心率；阻断突触前膜2-R，从而促进NA释放。3.其他：拟胆碱作用，提高胃肠平滑肌张力。拟组胺作用，胃酸分泌增加。,【临床应用】1外周血管痉挛性疾病：如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病）及血栓闭塞性脉管炎。2对抗NA引起局部组织缺血坏死3抗休克：补足血容量基础上使用4顽固性充血性心力衰竭 5.肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断,【不良反应】体位性低血压、腹泻、腹痛、心悸、诱发消化性溃疡。,（二）受体阻滞药,普萘洛尔（心得安）【药理作用】1、（1）抑制心脏，降低血压：抑制心脏（阻断 1 R），心力，心率，传导，心输出量
42、，心肌耗氧量(2)收缩支气管平滑肌（阻断 2 R），可诱发或加重哮喘。(3)抑制代谢：掩盖低血糖症状。(4)抑制肾素的分泌。,2.内在拟交感活性（ISA）有些药物除了有 R阻断作用，还有较弱地兴奋 R作用，这一特性称为内在拟交感活性。但心得安无此特性，故阻断-R 作用强；,3.膜稳定作用：,【临床用途】,1.心律失常：用于快速型心律失常。2.心绞痛和心肌梗塞：3.高血压4其他：用于甲亢、偏头痛等的治疗。,【不良反应与禁忌症】,1心血管反应：诱发急性心衰2诱发和加剧支气管哮喘 3反跳现象 4.禁用于心功能不全、心动过缓、重度房室传导阻滞和支气哮喘等患者。,第七章 中枢神经系统药理-镇静催眠药及抗
43、惊厥药,是一类对CNS具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。随着剂量的增加，依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和中枢性肌松作用。只有量的差异，无质的区别多数催眠药久用，会产生耐受性和依赖性，所以现有的镇静催眠药引起的睡眠都是非生理性睡眠。,地西泮（安定）,1.口服吸收好，i.m吸收不规则，i.v可快速显效；2.与血浆蛋白结合率高，分布容积大；3.主要经肝药酶代谢，代谢产物仍具活性半衰期也较长。4、可通过胎盘和乳汁,【药理作用及应用】,1.抗焦虑作用：主要用于焦虑症及神经官能症，首选地西泮和氯氮卓。,2.镇静催眠作用:用于失眠症、术前镇静。,特点：对快动眼睡眠影响小，停药后很少出 现“
44、反跳”多梦现象；耐受性、成瘾性较小；不引起麻醉；,3.抗惊厥、抗癫痫作用 用于破伤风、小儿高热、子痫等引起的惊厥，首选地西泮和三唑仑。癫痫持续状态首选安定4.中枢性肌松作用用于肌肉痉挛、腰肌劳损及肌僵直,1副作用：常见服药次日出现嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，精神不振、共济失调、动作能力低下等宿醉反应。饮酒加重CNS抑制。2依赖性：连续用药，会发生依赖性，突然停药可出现戒断症状。,3急性中毒：过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。,【不良反应】,安定（地西泮）安定类药抗焦虑，镇静催眠兼肌松。抗惊抗癫显良效，取代巴比较安全。,三、抗癫痫药,1、癫痫：大脑局部病灶N元兴奋性过
45、高，产生阵发性高频放电，并向周围扩布，导致大脑功能失调综合征。是一种慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调性疾病。常见药物：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平,苯妥英钠,【临床应用】1、抗癫痫：为治疗大发作的首选药，对小发作无效。2、外周神经痛：用于三叉神经痛、舌咽神经和坐骨神经痛。3、抗心律失常,【不良反应】,1.口服可引起胃肠道刺激反应，静注可致静脉炎。,2.久用可致牙龈增生。为胶原代谢改变引起结缔组织增生所致，多见于青少年。经常按摩牙龈可减轻。,3.神经系统反应：眼球震颤、共济失调、复视、精神错乱。4.造血系统反应:久用巨幼红细胞性贫血。为叶酸吸收及代谢障碍所致，用四氢叶酸防治。定期检查血象。,
46、5其他 常见药热、皮疹。长期使用可致低血钙症，必要时应用维生素D预防。,抗癫痫药的选用控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药。精神运动性发作，卡马西平是主药。小发作选乙琥胺，持续状态推安定。,四、抗精神失常药,抗精神失常药：能够治疗精神失常的药物。根据临床用途，分四类：抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药及抗焦虑症药。,抗精神病药,定义：在清醒状态下能消除精神病人幻觉、妄想、躁狂等症状的药物氯丙嗪（Chlorpromazine）又称冬眠灵,(1)安定作用：感情淡漠，对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡，但易觉醒。易产生耐受性。,【药理作用】,主要是阻断DA-R，还可阻断-R 和-R。,1.对中枢神
47、经系统的作用,(2)抗精神病作用：可消除幻觉、妄想、躁狂等症状，生活自理，恢复理智。需长期服药，无耐受性。,病因：与大脑内DA能神经功能过强有关，使DA-R中D2密度过高，DA与D2结合产生兴奋作用。,机理 氯丙嗪能选择性阻断中脑皮质和中脑边缘系统通路中D2而发挥抗精神病作用。氯丙嗪是 D2-R的阻断剂。,(3)镇吐作用：有强大的镇吐作用。但对晕动病（晕车、晕船）引起的呕吐无效。,作用特点：（1）小剂量能选择性抑制延脑催吐化学感受区（CTZ）的 D2-R。（2）大剂量直接抑制呕吐中枢。,(4)影响体温调节：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度的变化而升降。,特点：对正常或发热
48、的体温均可降低，在低温环境（如冰敷）下，可使体温降至34左右。,(5)加强中枢抑制药的作用：氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用时，应适当减少后者的用量。,2自主神经系统的影响(1)-R 阻断作用：降低血压。机理：阻断-R，翻转AD的升压效应；抑制血管运动中枢；直接扩张血管。,Q&A：氯丙嗪引起的血压降低能否用AD升压？,(2)阻断M-R作用：大剂量出现口干、便秘、视力模糊、心动过速及尿潴留等不良反应。,3内分泌系统的影响 氯丙嗪阻断下丘脑垂体通路的D2受体，使垂体内分泌的调节受到抑制。抑制催乳素抑制因子-催乳素分泌增加 促性腺激素释放促皮质激素（ACTH）生长素分泌,机理
49、：下丘脑-垂体通路的DA-R。,【临床用途】,1.各型的精神分裂症：有效率约70%以上，不能根治。对精神病患者，该药不产生耐受性。,3.各种疾病及药物（除晕动症外）引起的呕吐和顽固性呃逆。,2.躁狂症：可消除兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。,氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶组成冬眠合剂。具有镇静、催眠、降温、抗休克作用。用于高热惊厥、感染性休克及严重感染辅助治疗。临床上配合物理降温（如冰浴等），用于低温麻醉。,4.人工冬眠及低温麻醉,5.神经官能症：小剂量可治疗神经官能症。,【不良反应】,1、一般反应：,2、锥体外系反应：长期大量使用氯丙嗪时最常见的副作用。,帕金森氏综合征。最为多见，表现为肌肉震颤、肌张
50、力增高、表情呆板（面具脸）、动作迟缓等；急性肌张力障碍。表现为口舌、面、颈部大幅度怪异动作。,静坐不能：出现坐立不安，反复徘徊。迟发性运动障碍：表现为不自主的呆板运动（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈动作，停药后不消失。,机理：阻断黑质一纹状体通路的D2受体。,3、过敏反应：皮疹、皮炎、肝损害、粒细胞减少。,4、内分泌障碍：长期用药可见乳房增大、泌乳、排卵延迟、月经不调或停闭、儿童生长迟缓等。,氯丙嗪精神失常氯丙嗪，阻断、M、DA-R。安定镇吐兼降温，谨防低压帕氏征。,六、镇痛药,阿片生物碱类镇痛药：吗啡【体内过程】1.口服有明显首过效应，生物利用度低，常注射给药；2.仅有少量透过血脑屏障进入中
