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1、优 生 与 产 前 咨 询,李为壮淄博市妇幼保健院产科,优生学,1883年，英国科学家高尔顿，在对人类才能及其发展的调查研究这一论文中，首次使用他所合成的一个新词“优生学”。这就是优生学作为一个独立学科出现的公认标志。,优生学的前科学阶段,古代的优生实践古代的优生思想,优生学的半科学阶段,高尔顿的优生学科学基础两方面：一是遗传医学，如：1892年发表的指纹一书，指出指纹终生不变，可以识别、分类，而在60亿人中找不到一个相同的。二是进化论。,种族主义：伪优生学和法西斯暴行,由于过分强调只能的遗传性，“高贵”家族的地位、种族主义和优生伪科学成分结合，为政客所用，如：德国纳粹希特勒叫嚎要制定一个由亚
2、利安优秀人中的“主宰民族”，屠杀了600万犹太人，骇人听闻的秘密大屠杀T4计划,优生学的科学成分发展,高尔顿二十世纪四十年研究 搞清了近亲结婚的危害 绝育手术的出现并作为一种重要的优生措施 优生与计划生育的结合 人工授精的出现并作为一种可能的积极的优生措施加以研究,优生学的科学阶段,种族主义的伪科学的清除；米本昌讲：优生学的核心在于不杀人，而通过绝育的方法来根除不良基因，不杀人而使下一代变得更好。,优生学的综合性,1949年确立DNA优生物质1953年沃森构想DNA双股螺旋核形1956年庄有兴证明人类染色体男女都是23对=46条1952年析铁人证明糖原积累病型是由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺失19
3、56年英格先姆证明镰状红细胞贫血是血红蛋白分种一条 链有一个氨基酸（谷氨酸）被另一个氨基酸（缬氨酸）所置换已发现遗传病3000多种,有人提出新优生学,为遗传咨询产前诊断选择性流产 三者结合,优生学就是防止“出生缺陷”，提高出生素质的科学。“出生缺陷”至少包括：遗传病、先天性、产伤性三类疾病,优生学与出生缺陷,现代优生学完整体系（四大领域）,基础优生学社会优生学临床优生学环境优生学,基础优生学,从生物学和基础医学的方面对优生课题的研究，搞清哪些因素可以导致出生缺陷及作用原理，如：人类遗传学、医学遗传学、畸胎学、出生缺陷流行病学及种类、分布、发病率流行病调查,社会优生学,主要包括：从事社会学和社会
4、运动方面对优生课题的研究，如：人口学、法学、伦理学、政策学、经济学等学科的有关研究,环境优生学,从传统意义上讲，包括了“优境学”的种种研究，近年由于工农业对环境污染的严重公害，如何消除公害，防止各种有害物质对母体、对胎儿的和整个人类健康的损害，是环境优生学的重要任务。,临床优生学,指对优生医疗措施的研究 遗传咨询、产前诊断、婚前查体、孕前保健、孕期保健、分娩监护、围产保健、新生儿保健等系统项目。,产 前 咨 询,产前咨询,定义 针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险，对父母进行解释，并根据不同的适应症，进行产前诊断；解释产前诊断的结果以及可能的妊娠结局。,遗传咨询 产前咨询,咨询者
5、内、儿科医师 社会工作者被咨询者 患者及其家属目 的 明确诊断 治疗预防,妇产科医师孕妇及其家属评估本次妊娠风险，决定产前诊断手段,造成出生缺陷的风险因素,遗传性胚胎胎儿期获得性,遗传性因素,染色体病单基因病：如DMD多基因病：如NTD,遗传病的特点,多呈临床综合征的形势，常表现为智力低下、发育异常、死产与新生儿死亡率高有胎次效应，年龄效应、和性别效应具有家族性、先天性和终生性,染色体病,定义 因先天性染色体数目异常或结构畸变而发生的疾病,染色体病,染色体异常 占早孕流产胚胎的50%占死产婴儿的0.8%占新生儿死亡的0.6%占新生活产婴儿的0.051%占一般人群的0.5%,染色体病,分类染色体
6、数目异常染色体结构异常,染色体数目异常,常染色体数目异常 主要包括三体综合征，少量的单染色体综合征和多倍体以及嵌合体性染色体数目异常 共同临床特征为性发育不良 或性畸形,21-三体综合征,染色体结构异常,染色体发生断裂后，断片的缺失或短片的异常重接，或双亲之一是染色体平衡易位或倒位的携带者,染色体结构异常,分类常染色体结构异常：如猫叫综合征（5P-综合征）性染色体结构异常：如等臂X染色体,单基因病,由单个突变基因引起符合孟德尔式遗传,单基因病,分类常染色体显性遗传：如短指（趾）症常染色体隐形遗传：如PKU性连锁遗传 X连锁显性遗传：如抗维生素D性佝偻病 X连锁隐形遗传：如DMD Y连锁遗传：如
7、外耳道多毛症,常染色体显性遗传,致病基因在常染色体上，遗传与性别无关，男女患病机会均等患者双亲之一常常是患者，且一般为杂合体发病患者同胞中约有1/2也为患者患者子女中约有1/2发病，即该患者每生育一次，都有1/2的可能生出该病患儿每代都可出现患者，即具有连续性,常染色体隐性遗传病,致病基因在常染色体上，遗传与性别无关，男女患病机会均等患者双亲的表型往往正常，但均为致病基因的肯定携带者患者同胞中有1/4患者，每个正常的同胞各有2/3的概率为携带者多为散发或隔代遗传，系谱中一般看不到连续遗传近亲婚配时，子代中发病风险增高,X连锁隐性遗传病,群体中男性患者多余女性患者双亲无病时，儿子可能发病，女儿不
8、会发病在非突变家系中，由于交叉遗传，患者的男性亲属中可能有本病患者，但其他亲戚不可能患病,X连锁显性遗传病,女性患者多于男性患者。约呈2：1，但女性患者病情较轻患者双亲中必有一方为本病患者女性患者的子女中，各有1/2为患者男性患者的后代中，女儿都患病，儿子都正常可见连续遗传,Y连锁遗传病,控制某种性状或疾病的基因位于Y染色体上大多与睾丸色形成、性别分化有密切的关系系谱中可见明显的男性到男性的遗传，所有女性均无此症状,多基因病,遗传基础不是一对主基因，而是多对基因各对基因之间呈共显性每一对基因的作用微小，若干对基因的作用累加可形成一个明显的表型效应受环境因素的影响生理特征由遗传和环境多种因素共同
9、决定,多基因病,包括一些常见病和常见的先天畸形有家族倾向性发病率有种族（或）民族差异随亲属级别降低，患者亲属的发病风险降低患者双亲、同胞和子女的亲缘系数相同，有相同的发病风险近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如常染色体隐形遗传病明显,多基因病的再发风险,一般不超过510%影响多基因遗传病再发风险的因素 疾病的严重程度 一级亲属患病人数 患者性别 群体发病率,多基因遗传病举例-NTD,膳食中叶酸缺乏与其发病有关同型半胱氨酸代谢异常也与NTD发病有关补充叶酸可以纠正同型半胱氨酸的一场代谢状态，从而降低NTD的再发风险,流产与遗传,流产的时间在临床上十分重要仅3%的自然流产发生在孕8周以后Mis
10、sing abortion 指大多数四万胎儿会在母体内存留至被发现,流产与遗传,着床前人参失败的病因染色体数目异常染色体结构异常,流产与遗传,着床前人类胚胎中染色体异常率高形态正常的胚胎25%染色体数目异常 正常男性非整倍体精子率6%正常女性非整倍体卵子率20%,流产与遗传,形态异常的胚胎染色体异常率更高（78%）FISH研究表明，着床前胚胎的非整倍体异常与母亲的年龄正相关,流产与遗传,临床可识别的流产原因染色体异常：大于50%，可高达75%,流产与遗传,比较基因杂交技术（CGH）用于60例流产胚胎，57例成功分析。分析结果：非整倍体急性72%结构失衡2.4%,流产与遗传,早孕期自发流产细胞遗
11、传学分析 常染色体三体50%染色体单10%多倍体2530%结构失衡重组小于5%,流产与遗传,中孕期流产，染色体异常类型与活产新生儿的情况接近 主要为13、18、21三体，X染色体单体,流产与遗传,流产复发的风险 多种相关因素中两个肯定因素 孕妇年龄 40岁比20岁复发风险高出两倍以上 流产史 自然流产3次以上，再次妊娠失败率2530%,流产与遗传,其他自发流产的病因,黄体期缺陷(LPD)甲状腺功能异常糖尿病宫腔粘连缪勒管不完全融合,宫颈机能不全感染（单传疱疹病毒，沙眼衣原体，脲原体，人型支原体，弓形体等）,胚胎胎儿期有害因素,生物致畸 主要为TORCH感染非生物致畸 指一些理化因素，如药物、电
12、离辐射、射线、吸烟、酗酒等,TORCH,T:弓形虫（toxoplasma）R:风疹病毒（rubella virus）C:巨细胞病毒(cytomegalo virus,CMV)H:单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）,先天性风疹综合症,人类是风疹病毒的唯一宿主胎龄越小，损害程度越重，急性发生率越高包括心血管畸形、眼睛畸形、中枢神经系统异常、耳聋以及其他器官的先天性畸形无法治愈,风疹疫苗的接种,妊娠期间对风疹易感的妇女产后应免疫注射MMR（麻疹-腮腺炎-风疹）2001年10月，美国联邦疾病预防和控制中心将推荐的风疹疫苗接种至妊娠的间隔由以往的3个月缩短到了个月,风疹疫苗
13、的接种,哺乳期没有接种MMR的禁忌症妊娠期接受风疹免疫不是终止妊娠的指征,先天性CMV感染,最常见的宫内感染微生物约90%出生时无症状，但出生2年后，约515%陆续出现神经性耳聋、小头畸形、运动障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎等各种出生缺陷,先天性弓形体病,以猫为终宿主的原虫病孕妇多为隐性感染，约50%的孕妇弓形体病可传播给胎儿患儿有多种组织器官的损害和功能障碍脑积水、小眼畸形和脉络膜视网膜炎是经典的弓形体病的临床表现,TORCH的诊断,主要为血清学检查 IgG IgM,药物与妊娠,药物致畸的分期卵子期：全或无胚胎期：致畸最关键阶段胎儿期：不会引起结构上的畸形,药物的FDA分类,A类：对照性人体
14、研究证实无胎儿危险性，例如：多种维生素或产前维生素B类：动物研究提示无胎儿危险，但缺乏人体研究；或对动物有不良影响，但在良好控制的人体研究中对胎儿无不良影响，如青霉素,药物的FDA分类（续）,C类：或缺乏动物及人体的足够研究，或在动物试验中对胚胎不利，但缺乏对人体的资料D类：有证据表明对胚胎有危险，但利大于弊，如：酰胺咪嗪和苯妥英,用药原则,除非药物的疗效明显大于对胎所生的潜在危险，否则孕妇及哺乳妇女不宜用药若有可能，在怀孕的前三个月内应避免用任何药药物对胎儿的作用可能与预期发生在母亲身上的药理作用不同禁止在孕期实验性用药,已知的致畸剂,ACE抑制剂a酒精氨喋呤雄激素白消安酰胺咪嗪,阿维A酯异
15、维甲酸锂他巴唑氨甲喋呤,已知的致畸剂（续）,青霉胺二氯苯苯妥英香豆素放射性碘环磷酰胺,四环素丹那唑三甲双酮乙烯雌醇(DES)2-n-丙基戊酸,孕期常用抗生素分类,B类：地丹诺辛、叠氨胸苷、呋喃妥英、红霉 素、磺胺、甲硝唑、利福布丁、两性霉素、林丹、青霉素、头孢菌素、制霉菌素C类：Zalcitabine（ddc）、氨曲南、叠氨胸 苷、氟康唑，更昔洛韦、氯喹、氟喹啉、甲苯咪唑、甲胺苄啶、噻嘧啶、万古霉素、无环鸟苷、亚胺培南、伊曲康唑、Stavudine(d4T)D类：奎宁、四环素、氨基糖甙,电离辐射引起的出生缺陷,妊娠期接受腹部放射，可能对胚胎产生有害影响，吸收剂量超过0.5Gy,有致畸影响孕妇接
16、受一般X线照射，引起胚胎发育异常的危险度很低小头畸形是最主要的畸形表现，其他包括智力低下、生长迟缓和致癌作用（如儿童白血病）,金属毒物与出生缺陷,铅：具有明显的神经毒作用，发育未成熟的神经系统对其尤为敏感汞：先天性水俣病（胎儿甲基汞中毒）出生后6个月出现症状，表现为严重的精神迟钝协调等障碍、语言困难和生长发育不良,预防接种与妊娠,原则上，妊娠期不进行任何预防接种但在疾病的爆发期，可接种细菌疫苗,常用的疫苗,活病毒疫苗：如麻疹、风疹、脊髓灰质炎等灭活的细菌菌苗：如肺炎球菌、脑膜炎双球菌、伤寒杆菌、炭疽杆菌等类毒素：如破伤风类毒素免疫球蛋白：如乙肝、狂犬病、破伤风、水痘等,流感疫苗,每年，美国卫生
17、部门会选出3中最有可能在次年流行的流感病毒，研制出曾针对这些病毒的疫苗。由于免疫系统建立免疫反应需要时间，所以接种流感疫苗的时间最好是10月份前后，这样等到次年3月流感高发期，人体就已经具备较强的免疫力,流感疫苗（续）,不建议在妊娠期注射流感疫苗；如果要注射，也绝对不要在妊娠期前三个月注射,产前诊断,产前诊断（prenatal diagnosis）又称宫内诊断（intrauterine diagnosis）是指咋胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传性或先天性疾病的一种手段，是由人类细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学实践紧密结合的一门学科,产前诊断的范畴,染色体病单基因病多基因病
18、各种环境因子所致的出生缺陷,产前诊断指征,高龄初产曾生于过染色体异常患儿者夫妇之一是染色体平衡易位或倒置者有脆X综合症家系的孕妇曾生于过神经管缺损儿的孕妇,产前诊断的指征（续）,夫妇之一为某种单基因病患者曾有不明原因的自然流产史、畸胎史、死产或新生儿死亡史的孕妇孕妇有环境致畸因素接触史，尤其是有活动性TORCH感染史的孕妇,产前诊断的技术,超声检查介入性手段羊膜腔穿刺脐静脉穿刺绒毛活检胎儿镜检查植入前遗传学诊断,超声检查,正常结构缺如：如无脑儿赘生物的形成：如畸胎瘤阻塞所致的脏器扩张：如脑积水疝的形成：如脑膨出胎儿结构大小异常：如小头畸形太热脏器运动异常：如胎心结构缺陷其他：羊水过多或过少,胎
19、儿染色体异常的筛查,早孕期筛查 游离B-HCG和PAPP-A是最好的早孕期生化 筛查指标 NT是独立的早孕期筛查指标 游离B-HCG+PAPP-A+NT可以检出85%的胎儿染色体异常,胎儿染色体异常的筛查（续）,中孕期筛查 血清AFP+游离B-HCG可以检出60%的胎儿染色体异常,羊膜腔穿刺,最常用的侵袭性产前诊断技术时间：孕1620周用于胎儿染色体病和先天性代谢病的产前诊断安全：与之相关的流产率仅0.5%,绒毛活检(CVS),方法：B超引导下经腹CVS，或宫颈CVS活检时间：孕9周以后用于胎儿染色体和基因分析染色体制备方法：培养法，直接法已经淘汰安全：B超引导下经腹CVS的流产率不到1%,脐
20、静脉穿刺,中孕期产前诊断即使直接进入胎儿循环主要用于：快速胎儿核型分析、胎儿宫内感染的诊断胎儿血液系统疾病的产前诊断和风险估计以及对羊水或绒毛检查失败的补救安全：与之相关的流产率不到1.9%,胎儿镜检查,时间：孕120周直接观察胎儿外形和体表结构宫内治疗与之相关的流产率为3%,植入前遗传学诊断（PGD）,在胚胎的卵裂期获取12细胞进行遗传学检查，选择没有遗传学的问题的胚胎进行植入可用于胚胎染色体病和单基因病的诊断,植入前遗传学诊断（PGD）（续）,IVF只有2030%的妊娠率，PGD进一步降低成功率只有少数中心能进行PGD，且存在误诊和伦理学问题目前尚不能在临床上常规展开,产前诊断的标准,行产前诊断的疾病应有明确的定义，并为不可治愈或严重影响患儿生活质量的出生缺陷疾病有连续遗传的高风险之情选择与知情同意,产前诊断的局限性,产前诊断通常只针对某种高风险的出生缺陷，结果正常者不能保证胎儿无缺陷在胎儿生长发育过程中，有些缺陷发生比较晚不是在任何孕周都能进行产前诊断介入性产前诊断可能对母胎造成影响少数不可避免的人为错误,部门构成及工作流程,产前门诊,产前咨询门诊,儿科遗传咨询门诊,生化筛查,超声,介入性产前诊断,细胞遗传学,酶学,基因诊断,谢 谢！,
